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                    《科學畫報》

                    開博時間:2016-07-01 14:43:00

                    由中國科學社于1933年8月創刊,距今已有80年的歷史?!犊茖W畫報》在80年的辦刊歷程中,形成了通俗生動、圖文并茂地介紹最新科技知識,形式多樣地普及科學技術的特點,對提高廣大群眾的科學水平,啟發青年愛好科學、投身科學事業起了很大的作用,當今的不少著名學者、教授、科學家,青少年時代都曾受到它的熏陶和啟發。

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                    血液中的蛛絲馬跡

                    2019-07-03 23:28:00

                      ctDNA與癌癥的奧妙關系

                      癌癥通常在已擴散或多基因突變產生多種類型癌細胞(癌癥異質性)時才被發現,最可怕之處在于它的演變和耐藥性,導致即使最好的治療手段也喪失療效。

                      我們能否找到一種方法,可及時檢測到腫瘤是否惡性轉化,從而制定出最佳治療方案,或者治療后能及時發現腫瘤是否無征兆復發。答案是肯定的。通過對血液中的蛛絲馬跡——癌細胞釋放到血液中的少量DNA,進行檢測,有望成為癌癥早期發現的方法。

                      所有細胞(包括癌細胞)死亡時都會將所含DNA釋放到血液。癌癥患者較正常人含有更多這種DNA。癌癥早期,這些源自于癌細胞的循環腫瘤DNA(ctDNA)含量極低,但隨著腫瘤生長,DNA數量也隨之增加。

                      研究人員很早就知道檢測這些循環的游離DNA在技術上可行,但早期測序技術還無法達到。目前供職于香港中文大學的盧煜明,在20世紀90年代末,無意中解決了這一檢測技術難題。盧煜明當時主要興趣在于開發胎兒無創產前診斷技術,最終發現一種檢測母體血液中胎兒DNA的方法,并在十年內設計出唐氏綜合征血液測試技術。隨后,盧煜明開始考慮能否將血液DNA檢測技術應用于癌癥。

                      最大困難在于,血液腫瘤DNA數量遠遠少于血液胎兒DNA數量。然而,隨著測序技術提升,目前已具備捕捉這種“罕見”DNA,并解讀隱藏其中的癌癥信息的能力。最簡單的策略,是從腫瘤活檢樣本DNA中篩查已知遺傳突變。

                      美國約翰·霍普金斯大學的沃格斯坦實驗室,一直致力于癌癥早期發現和可實時檢測的血液測試技術開發?;谏鲜鍪聦?,2007年,沃格斯坦小組開發出監測18位大腸癌患者狀況的血液DNA檢測法。這一技術的理論基礎是:血液中微量單鏈DNA可與具有互補序列單鏈DNA形成雙鏈,然后借助聚合酶鏈式反應在體外實現DNA數量的擴增。隨后加入攜帶與腫瘤突變DNA互補的DNA片段的微小磁珠,從而使突變DNA快速聚集到磁珠表面,通過收集磁珠而收獲大量腫瘤突變DNA,完成富集目標。

                      患者即使切除了腫瘤組織,仍需要繼續進行血液測試。手術后,大部分癌癥患者血液中仍可檢測出ctDNA,盡管數量大大減少,最終,這些患者會腫瘤復發;少量術后患者的血液中未檢測到ctDNA,其腫瘤不再復發。這個結果清晰說明,液體活檢可看作一種有用的腫瘤檢測工具。

                      2014年,沃格斯坦小組對多種類型的癌癥(包括晚期胰腺癌、卵巢癌、結腸癌和乳腺癌等)患者共640名進行了血液檢測,結果發現,幾乎所有類型的癌癥均可釋放DNA到血液。

                      技術應用,初見成效

                      ctDNA血檢技術還可用于癌癥藥物療效的評判。例如,2015年,歐洲藥品管理局批準了一種血液ctDNA檢測,主要評價小分子抑制劑易瑞沙(吉非替尼)療效,而易瑞沙是一種作用于非小細胞肺癌患者存在特定位點突變的表皮生長因子受體的靶向藥。因此這一事件被沃格斯坦看做“液體活檢的一個完美應用”。

                      借助ctDNA血檢技術還可洞悉癌癥抗藥性產生過程。癌癥治療的一個殘酷現實在于藥物越好,越容易產生抗藥性。美國波士頓麻省總醫院癌癥中心主任丹尼爾·哈伯認為,一些高效性的腫瘤靶向藥為癌癥生物學帶來巨大改觀,這是開展癌癥血液檢測的最大原因。

                      英國倫敦癌癥研究所的德利拉·坦德費爾特,每月都要收集晚期前列腺癌患者的血樣,目的在于檢測一種可反映前列腺癌治療藥阿比特龍療效的已知基因遺傳變化。結果,比標準臨床評價方法(如CT掃描等)提前4個月成功發現阿比特龍耐藥性。坦德費爾特評價,這一發現可提前終止已無治療價值的阿比特龍,從而盡早換用其他療法。

                      任重而道遠

                      液體活檢的初步應用就已取得顯著成績,但是,這僅僅是在一些相對容易的應用領域。在沃格斯坦看來,癌癥生物學的更大興趣在于,開發一種可實現無癥狀人群的檢測方法??紤]到即使發達國家,也有近一半癌癥病人在發現時已是晚期,因此,若血液檢測實現了癌癥早期發現,將有望挽救數百萬人的生命。

                      問題是,我們究竟能從血液中發現哪些信息?如果是已確診的癌癥患者和癌癥類型,那么從血液中檢測這種癌癥有限的特征性突變就相對容易。然而,如果是“健康”人,則需要鑒定出幾乎所有已知的突變。更嚴峻的現實是,癌癥早期血液中ctDNA數量極為罕見。哈伯認為,血液檢測的問題在于相對于大量正常成分,真正來自癌癥的成分少之又少。

                      2012年,沃格斯坦小組對10例晚期乳腺癌結腸癌患者和10位健康人員的血液DNA進行測序以尋找DNA結構變異。所有癌癥患者的血樣中,均檢測到DNA異常,而健康人員的血樣中,這些異常均不存在。但是,目前尚不確定這一技術能否應用于癌癥早期腫瘤DNA數量極少時的檢測。此外,也無法確定是否也能發現所有DNA變化,以及是否從中區分出良性還是惡性變化。

                      問題還不僅僅是這些。即使一種足夠敏感和廣譜的早期癌癥篩查方法,都不可避免產生大量假陽性結果,除非進一步借助某種成像技術來驗證真偽。

                      ctDNA,并非唯一選擇

                      值得欣慰的是,血液并非只含有ctDNA唯一癌癥釋放物,還含有循環腫瘤細胞(CTC)。然而,相對ctDNA而言,循環腫瘤細胞檢測難度更高,一方面細胞數量少,每10億個血細胞才含有1個CTC;另一方面釋放晚,一般在癌癥晚期才進入血液。兩種策略可完成循環腫瘤細胞捕獲,利用它們比白細胞大的特性進行分離;或利用攜帶特異性識別CTC表面標志物抗體的磁珠進行分選。

                      血小板,也可供癌癥血液檢測。正常情況下,血小板通過形成血塊而促進傷口愈合。血液中的血小板可從它們接觸的組織包括癌細胞處富集大量RNA,通過對這些RNA測序,就可獲知癌癥發生的早期信息,遠早于CTC的檢測時限。最近,荷蘭阿姆斯特丹自由大學醫學中心的托馬斯·武丁格爾和同事,利用血小板RNA信息區分出癌癥患者和健康人,精準度達到96%。他們還進一步確定了71%患者的原發灶位置。

                      此外,外泌體也可應用于血液檢測。外泌體是一種含有DNA、RNA和蛋白質的微小分泌泡。2015年,休斯敦德克薩斯大學MD癌癥中心研究人員通過分析外泌體攜帶的特定蛋白質而區分出胰腺癌患者和健康人。

                      因此,盡管ctDNA目前仍是強有力的候選材料,但是并非液體活檢唯一選擇。異常DNA解讀方式仍在全面改善中。例如,盧煜明團隊開發一種新技術,重點在于分析ctDNA的甲基化狀態(這一狀態與基因表達水平相關),追溯出ctDNA組織來源。

                      依然有未來

                      凱西的血樣被送到了盧煜明團隊,當時他們正在測試新方法的效率。借助這種方法,將凱西異常DNA來源追溯到免疫細胞。盧煜明推薦立即開始化療,考慮到處于妊娠初期,因此建議患者終止妊娠并接受化療是最佳選擇。最近,盧煜明團隊還發現,腫瘤來源的DNA在長度上與健康細胞DNA不同,它們或長或短,因此僅通過比較不同來源血液DNA長度,就有效區分出非常早期的肝癌患者。

                      隨著血液檢測方法敏感性的提高,將來有望實現真正意義上癌癥的鑒別。沃格斯坦指出,癌癥從最初突變到最終完全轉移平均需要20~30年,在這個巨大的窗口期,都可采取有效干預措施,然而目前,我們尚未充分利用。即使患者無法在癌癥的最早階段發現,血液活檢仍可為他們提供有價值的開端。

                    本文來自《科學畫報》

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