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                    《科學畫報》

                    開博時間:2016-07-01 14:43:00

                    由中國科學社于1933年8月創刊,距今已有80年的歷史?!犊茖W畫報》在80年的辦刊歷程中,形成了通俗生動、圖文并茂地介紹最新科技知識,形式多樣地普及科學技術的特點,對提高廣大群眾的科學水平,啟發青年愛好科學、投身科學事業起了很大的作用,當今的不少著名學者、教授、科學家,青少年時代都曾受到它的熏陶和啟發。

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                    破“心”重圓

                    2020-03-08 14:17:00

                      心臟受損會導致什么后果?答案是冰冷的:它們通常會導致死亡。與皮膚細胞和肝細胞不同,心肌細胞無法自我再生,一旦損傷或死亡,就會永遠消失。

                      難以再生的“玻璃”心

                      心臟病是人類的主要致死因素之一。為了解決心肌細胞無法再生的問題,人們曾希望利用實驗室培養的干細胞來修復心臟,卻沒能取得什么進展。近年來,細胞生物學家一直在探索其他的方法,不在器皿中培育細胞然后進行移植,而是希望將這一過程置于人體內,這樣我們就可以從內部治愈自己了。

                      這可能聽起來很奇怪,但是細胞比我們想象的更具有可塑性??茖W家正在制訂人體臨床試驗的計劃,看看是否可以通過這種方式修復受損的心臟。如果我們能夠完善在體安全轉換細胞身份所需的技巧,應該就能夠修復因糖尿病和癡呆等疾病而受損的組織。

                      生物學家已經知道,一組無特征的相同細胞群可以分化成多樣性的器官,進而形成身體。很長一段時間內,他們認為成體細胞的命運都是既定的。一旦胚胎干細胞分化成皮膚細胞、心肌細胞、神經元或其他任何組織細胞,這一過程就無法逆轉了。

                      2006年,日本京都大學的山中伸彌獲得了驚人的發現。他通過插入被稱為轉錄因子的蛋白質混合物,將成體小鼠細胞變回干細胞狀態,使它們能夠分化成體內的任何組織。一年后,山中伸彌用人體細胞重復了這一過程,這一突破使他在2012年獲得了諾貝爾生理或醫學獎。

                      iPS細胞的困境

                      山中伸彌的誘導多能干細胞(iPS細胞)開啟了醫學的新時代。它們讓科學家跳出了從胚胎中獲取干細胞的倫理困境。它們還提供了豐富的治療細胞來源,這些細胞不會受到免疫系統的排斥,因為它們由患者自身提供。利用iPS細胞,似乎可以培育相關的細胞、組織,甚至整個器官,再移植回患者身上,修復損傷或治愈疾病。

                      然而,自該發現之后的10多年來,iPS細胞未能實現這一點。美國食品藥品監督管理局只批準了少數幾種干細胞療法,用以治療包括白血病在內的幾種血液疾病,但這些治療方法使用的都是胚胎干細胞,而不是iPS細胞。

                      在心臟病學領域更是如此,基于細胞的治療方法幾乎都沒有被批準用于心臟病治療,一些批評者甚至懷疑是否應該繼續相關臨床研究。

                      這其實并不奇怪,iPS細胞從一開始就被夸大了,從獲得發現到臨床使用通常需要很長時間。除此之外,iPS細胞還存在一些尚未解決的問題。一方面是它們與真實干細胞有多類似的問題,還有它們的多樣性和安全性。另一方面,實驗室培養的細胞一旦被移植后,很難與周圍的組織融為一體。

                      美國格拉德斯通研究所的迪帕克·斯里瓦斯塔瓦說,有些在體外培育的細胞更容易移植,如產生胰島素的胰腺細胞。但其他的細胞,如心肌細胞,必須與其周圍的組織緊密結合,因此它們在體外培育后,很難成功移植。而且,在動物體內制造的iPS細胞還有癌變的傾向。

                      細胞的重編程

                      這些挫折促使斯里瓦斯塔瓦等人開始探索一種替代方法,不再移植實驗室培養的細胞,而是讓它們在體內轉化。

                      2010年,斯里瓦斯塔瓦使用3種轉錄因子,將小鼠心臟成纖維細胞轉化為跳動的心肌細胞。2013年,他們用人類細胞成功實現了這一過程。

                      目前,我們已經可以使用基因治療方法,來輸送轉化所需的基因材料。通常是通過病毒輸送,而且病毒不會將任何自身的DNA整合到靶細胞的基因組中。

                      現在一些研究小組已經使用這種方法直接轉化動物體內的細胞。2008年,美國哈佛干細胞研究所道格拉斯·梅爾頓領導的研究小組,將小鼠的普通胰腺細胞轉化為可以生成胰島素的β細胞,這些細胞會被1型糖尿病患者的自身免疫反應所破壞。明尼蘇達大學的喬納森·斯萊克將肝細胞轉化為了胰腺細胞。

                      對于心肌細胞來說,轉化的難度就大得多,它們需要與心臟的其他部分協調自己的脈動。格拉德斯通研究所的研究員丁勝認為,被轉化細胞周圍的一些細胞或許提供了化學或機械信號,促進這一轉化過程的發生。這有點兒類似蠑螈等動物身上自發的組織再生過程,但人體內無法自然產生這種重編程過程。

                      就像任何實驗性藥物一樣,在我們測試人體細胞重編程這一新方向之前,還要考慮其具有的許多潛在缺陷。

                      比如,一旦注入體內,基因調整蛋白可能會失控,離開它們的目標工作區域,去轉化其他的細胞。另外,提供這些基因的方式也具有風險,曾有患者對注射的病毒載體產生不良反應后死亡。雖然研究人員已經證明新一代病毒載體更安全,也針對其他疑難性疾病再次開展了基因療法臨床試驗,但是很多人仍擔憂其安全問題。

                      新的選擇

                      通過注射病毒來轉化細胞的方法受到了嚴格的監管。因此,人們開始探索不使用病毒的替代品,最引人關注的是使用小合成分子代替基因進行重編程。例如,斯里瓦斯塔瓦團隊用這種小分子轉化人類心肌細胞。這些化合物作為藥物有著悠久的歷史,更容易通過監管。

                      美國舊金山的一家生物制藥公司已經開始進行基于基因的重編程。該公司的目標是利用由病毒傳遞的基因在體內轉化細胞,以恢復心臟病發作后心臟的功能。目前該公司正在使用動物進行臨床前研究,以確定可能的人體試驗的安全性和有效性。

                      與此同時,斯里瓦斯塔瓦一直在尋找從內部修復組織的更好方法:不是重新利用現有細胞,而是刺激新細胞生長。他和同事發現可以通過另一種基因混合物觸發成年小鼠心肌細胞的增殖。

                      當該團隊將基因注入心臟受損的成年小鼠時,動物生成了新的心肌。斯里瓦斯塔瓦表示,這是第一次使成體細胞重新以足夠的效率進行分裂。

                      這種方法可能具有深遠的影響,如果它能夠用于人類,我們就可以讓破碎的心臟甚至退化的大腦實現自我再生。

                    本文來自《科學畫報》

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