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                    《張江科技評論》

                    開博時間:2019-06-06 14:03:00

                    《張江科技評論》是由上??茖W技術出版社與上海市張江高科技園區管理委員聯合創辦的一本科技評論類雜志。該刊報道評價國內外創新性科學技術的發展趨勢及其商業價值,介紹上海在建設全球領先科創中心進程中的制度成果、技術成果、創業成果,推動產學研密切協作,促進科技成果轉化,服務經濟轉型發展。

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                    首次完整揭開動物神經系統的神秘面紗

                    2019-11-27 19:45:00

                      秀麗隱桿線蟲完整神經圖譜的首次揭示,不僅為連接組學增添光彩,也為研究多細胞復雜生物體發育及其他生物學過程提供了重要基礎。

                      在生物學中,結構對功能的實現起著至關重要的作用。從蛋白質水平而言,蛋白質是生命活動的體現者,它的生物學功能在一定程度上取決于它特定的三維空間結構。從個體水平而言,身體每一個器官的功能也取決于內在的結構。然而,對于人體的中樞神經系統——大腦,它的均勻性與膠狀稠度幾乎掩蓋了其背后結構的復雜性。數以十億計的神經細胞(神經元),通過數萬億的連接(突觸)相互作用,形成感知刺激、存儲記憶和產生情緒的環行路線。在此環行路線里面,每個神經元及其包含的所有突觸之間的相互連接模式,從神經元到各種行為之間的映射,以及完整的神經支配結構體系的走向,都是研究人員一直以來想要破解的難題。倘若我們能夠繪制一張完整的大腦神經網絡連接的藍圖,這將有助于我們更深入地了解大腦內在的神經交織結構,從而繼續探索“上層建筑”的相關問題。

                      連接組學(Connectomics)是近年來生命科學領域中神經科學的研究熱點,通過繪制大腦區域和神經系統中的無數神經連接的結構,借此來探尋導致某一行為的特定神經環路,揭開神經元和行為之間的映射關系。連接組學是一個對大腦進行研究的逆向工程,曾被賦予“神經領域最高級別的研究計劃”的稱號并受到廣泛的資助。

                      連接組學的前身

                      早在連接組學出現之前,已有研究人員開始破解神經系統這一項難題。20世紀60年代,英國劍橋大學教授悉尼?布倫納(Sydney Brenner)在發現信使核糖核酸(mRNA)和破譯遺傳密碼子之后,開始將目光轉移至下一個前沿工作——神經生物學。大腦是復雜的有機體,它如何支配錯綜復雜的神經網絡去執行對應的功能?這其間又是怎樣的連接模式?為此,布倫納展開了他的求知探索。

                      在開展這項研究之前,布倫納期望能夠尋找到一種猶如噬菌體一樣快速、大量地繁殖,而且神經細胞較少、體積較小、利于透射電子顯微鏡及遺傳學手段研究的生物體。秀麗隱桿線蟲(Caenorhabditis elegans)的發現為布倫納開展神經生物學研究提供了良好的素材。

                      秀麗隱桿線蟲身體透明,神經系統構成簡單,可以作為神經系統結構及其功能研究的模式生物。成年線蟲僅有1毫米的長度,由大約1000個細胞組成,其中,1/3的細胞為神經元(雌雄同體中有302個神經元,雄性個體中有385個神經元),這種潛在的優勢為布倫納建立以秀麗隱桿線蟲為模式生物來研究多細胞復雜生物體的發育及其他生物學過程提供了有利的先決條件。

                      因秀麗隱桿線蟲的神經元太小,在光學顯微鏡下觀察不便,布倫納研究團隊將其神經元固定,制成極薄的橫截面切片并在顯微鏡下對每個切片中可見的神經元進行精確分析。隨后,該團隊將一個橫截面切片中的神經元與另一個切片中的神經元連接在一起,在每個橫截面切片之間手動繪制連接點并繪制出神經元之間的突觸(據統計約有5 000個)。1986年,布倫納發表了第一張秀麗隱桿線蟲的神經系統圖。

                      布倫納的這一研究成果開創了連接組學的前身,并將秀麗隱桿線蟲作為研究神經生物學的重要動物模型。但是,這一研究成果稱不上完美和全面。首先,用肉眼逐一觀察每個切片勢必會有一定的局限和誤差。其次,布倫納只揭露了雌雄同體這一種性別的秀麗隱桿線蟲的神經連接模式,對于雄性的秀麗隱桿線蟲的神經連接模式卻未有報道。因此,這項研究還不足以完全說明秀麗隱桿線蟲的神經系統的運作方式。不過,布倫納的研究仍為開啟連接組學的研究指明了方向并奠定了堅實的研究基礎。

                      2012年,來自美國艾伯特?愛因斯坦醫學院的斯科特?埃蒙斯(Scott Emmons)團隊為上述研究填補了空缺。該團隊開發了一種能更加準確映射神經元的軟件,解決了因肉眼觀察帶來的局限性和誤差問題。此外,該團隊還獲得了秀麗隱桿線蟲雄性尾部的神經連接數據。這一研究成果發表在國際期刊《科學》(Science)上。

                      連接組學的突破

                      埃蒙斯研究團隊乘勝追擊,通過新的電子顯微鏡的成像技術和新開發的神經元映射軟件得到了秀麗隱桿線蟲雄性個體頭部神經環路數據,包括神經環、逆行神經節等,并對布倫納之前的研究數據重新進行了分析和注解。埃蒙斯研究團隊將前后兩種研究數據拼湊在一起,構建出兩種性別的秀麗隱桿線蟲成體的完整神經連接圖譜,揭示了兩種性別的秀麗隱桿線蟲從感覺輸入到終端輸出的完整神經連接模式,包括各個神經元之間的連接、神經元和肌肉或其他組織之間的連接,以及肌肉組織之間的連接,并提供了這些連接強度的預估數據。2019年7月4日,此項研究成果刊登在國際期刊《自然》(Nature)中。這項研究首次完整地揭開了動物神經系統的神秘面紗,使得連接組學迎來了史無前例的突破,極大地推動神經生物學領域的發展。

                      埃蒙斯研究團隊基于一種能夠定量地檢測突觸大小的重建方法,實現了對神經系統進行量化的圖標分析和神經網絡分析,這種數字化圖像注釋的方法與以前的工作相比,可以獲得更多的突觸。

                      因電子顯微鏡不能完全覆蓋整個秀麗隱桿線蟲,于是,埃蒙斯研究團隊將來自不同系列的圖像進行組合并重建,對重復區域進行分析并通過重復區域推斷神經連接環路?;谝陨戏椒?,該團隊解析出雌雄同體的秀麗隱桿線蟲的神經連接圖譜中具有460個節點(302個神經元、132塊肌肉組織以及26個非肌源性末端器官)、4 887個化學突觸、1 447個突觸間隙,雄性的秀麗隱桿線蟲的神經連接圖譜中則具有579個節點(385個神經元、155塊肌肉組織以及39個非肌源性末端器官)、5 315個化學突觸、1 755個突觸間隙。這種二維空間的個體連接圖譜的建立是基于感覺信息流信號途徑的計算分類、感覺神經元與末端器官之間較少數量的突觸連接以及網絡結構的前饋特點。

                      據統計,這兩種性別的秀麗隱桿線蟲的神經系統差異高達30%,主要集中在生殖功能:在雌雄同體中控制外陰和子宮肌肉的運動神經元;與雄性個體交配有關的控制性肌肉和尾部的神經環路。仔細觀察發現,兩種性別的秀麗隱桿線蟲都存在的神經元是在物理和化學環境中為頭部運動和導航提供感覺輸入和決策的中樞神經元,其突觸連接路徑是相似的,但突觸強度是不同的。

                      神經系統與行為之間的映射

                      兩種性別的秀麗隱桿線蟲之間的連接圖譜存在顯而易見的不同,那么這種不同對于各自的行為是如何映射和影響的?為此,研究人員解析了兩種性別的秀麗隱桿線蟲是如何完成個體行為需要的。

                      ●身體運動

                      秀麗隱桿線蟲在覓食和運動過程中的移動是由身體上排成4列的95塊體壁肌肉產生的,其中兩列位于背側,另兩列位于腹側。154個神經元具有神經肌肉連接,在這些神經元中,它們大部分信息輸出到肌肉之上,控制肌肉收縮。研究人員將其中的108個神經元歸類為運動神經元并根據功能將其分為3組:一組是頭部運動神經元,支配前體區域的肌肉;另一組是腹神經索運動神經元,支配身體其余部分的肌肉;最后一組是外側分支運動神經元。迄今為止,對外側分支運動神經元的描述還不完全,因為它們的軸突未被高倍鏡下的電鏡采集到。

                      可以預料,秀麗隱桿線蟲的行為姿勢是由這3組運動神經元的輸入總和引起的肌肉緊張造成的。三大類別的運動神經元之間的分布與相互交流過程是非常復雜的。因此,想要完全解析秀麗隱桿線蟲的運動行為與神經系統之間的關系還需要進一步建立基于完整結構的分析方法,并將秀麗隱桿線蟲的行為狀態與神經信號輸出所建立的網絡相結合。

                      ●性別差異

                      埃蒙斯研究團隊通過對兩種性別的秀麗隱桿線蟲的神經連接圖譜進行分析后發現,雌雄同體與雄性個體在神經系統和末端器官之間也存在著一定的差異。在雌雄同體的秀麗隱桿線蟲中有8個神經元和16塊性別特異的肌肉。在雄性的秀麗隱桿線蟲中則有91個神經元和39塊性別特異的肌肉。這些性別特異性神經元會整合在與294個神經元共享的神經系統中。在雄性個體中,67%的共享性神經元來自性別特異性神經元的輸入,占神經元總輸入的16%;相反,54%的共享性神經元輸出到性別特異性肌肉,占性別特異性神經元輸入的18%。在雌雄同體的秀麗隱桿線蟲中,37%的神經元是雌雄同體特異性神經元(HSN)和腹神經索(VC)的目標,但這只占共享性神經元總輸入的1.4%。

                      控制產卵交配的性別特異性神經環路包括性別特異性和性別共享性神經元。在雄性個體中,控制產卵交配的神經網絡由85個雄性特異性和64個共享性神經元組成。雄性個體的一些共享性神經元與其在雌雄同體中的功能相同,但它們是雄性個體特異性神經元的目標。與成年雌雄同體和幼蟲階段的秀麗隱桿線蟲相比,成年雄性的秀麗隱桿線蟲在參與雄性特異性神經環路的其他共享性神經元中有著廣泛的分化。

                      性別特異性神經元連接到大腦的性別共享性中樞神經環路中,有兩個功能:調節生殖活動中的行為;介導性別特異性的欲求決策。它們的一些輸出目標(其中有幾個在兩性中都是目標)也從性別共享的感覺環路接收信息,從而調節生殖和非生殖行為。

                      揭開完整神經系統面紗的研究意義

                      埃蒙斯研究團隊揭秘秀麗隱桿線蟲完整的神經連接圖譜的工作極大地擴展了線蟲分支運動神經元的表征,鑒定了性別信號通路中的中間神經元,建立了神經元之間信號傳輸的層級結構,進一步強調了連接組學對于研究神經系統與動物行為之間關系的重要作用。

                      早在19世紀,神經科學家就一直致力于尋找與行為相對應的神經系統的結構以及細胞組成。法國外科醫生、神經病理學家、人類學家保爾?布羅卡(Paul Broca)首次通過尸檢證明了語言缺陷與大腦特定區域相關,該區域后來被稱為布羅卡(Broca)區。布羅卡區的發現是對大腦功能整體學的第一次真正的挑戰。它的發現不僅使我們了解到神經系統內的機能有自己特殊的定位,而且還找到了以腦溝回作為大腦機能分區的明確標志。

                      20世紀60年代,已有一些關于神經連接圖譜解析的報道,雖然不夠全面和深入,但這些數據是秀麗隱桿線蟲神經生物學研究的基礎,為神經系統網絡結構的研究和動態變化過程的檢測提供了重要的依據,有助于神經網絡結構的建立和發展?;谇叭说难芯?,埃蒙斯研究團隊建立了一種定量的、基于突觸大小對神經系統進行量化的圖標分析和神經網絡分析的方法,對兩種性別的秀麗隱桿線蟲的神經連接進行了系統分析。該項研究不僅精確分析和注解了布倫納的研究數據,又獲得了雄性的秀麗隱桿線蟲頭部的神經連接數據,并將其與之前發表的雄性個體的尾部數據進行了整合。最后,埃蒙斯研究團隊完整地勾畫出了秀麗隱桿線蟲的神經連接圖譜,包括它的雌雄同體和雄性個體,并揭示出了它們之間的實質性差異。

                      秀麗隱桿線蟲連接圖譜全解析的工作為人們建立新穎的神經連接模型、解析神經系統與行為之間的關系、猜測某些神經疾病的機制提供了一定的研究基礎。神經疾病的研究一直是研究人員試圖攻克的難題,但人腦的復雜性一直是神經生物學研究領域前進的絆腳石。在沒有一張完整的神經連接圖譜的指引下,研究人員很難理清人腦內部復雜交錯的神經網絡關聯。完整的秀麗隱桿線蟲神經連接圖譜的問世,一方面是連接組學一個里程碑式的工作,另一方面也解讀了神經系統是如何控制秀麗隱桿線蟲的身體行為的。更重要的是,秀麗隱桿線蟲的神經系統中含有某些與人類神經系統相同的分子,我們不妨借助秀麗隱桿線蟲的神經圖譜去逐步了解人腦內部的世界,這樣既可以慢慢揭開人腦的神秘面紗,還可以為某些疾病的研究尋找新的突破口。相信在不久的將來,我們可以聽到人腦的神秘面紗被揭開的喜訊。

                      李珊珊,美國斯坦福大學生物工程系研究專員,博士。

                      馬曉顰,美國凱斯西儲大學病理系研究專員,博士。

                      作者:李珊珊 馬曉顰

                      本文來自《張江科技評論》

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