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                    《張江科技評論》

                    開博時間:2019-06-06 14:03:00

                    《張江科技評論》是由上??茖W技術出版社與上海市張江高科技園區管理委員聯合創辦的一本科技評論類雜志。該刊報道評價國內外創新性科學技術的發展趨勢及其商業價值,介紹上海在建設全球領先科創中心進程中的制度成果、技術成果、創業成果,推動產學研密切協作,促進科技成果轉化,服務經濟轉型發展。

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                    人體的另一大“器官”——腸道菌群

                    2020-08-28 16:56:00

                      腸道菌群的變化或不穩定以及多樣性改變是一系列腸道功能紊亂、代謝和免疫疾病的特征。

                      2018年3月31日,由中國食品科學技術學會益生菌分會主辦的“益生菌?腸道菌群與健康高峰論壇”在北京隆重開幕。本次論壇上,“中國人腸道微生物系統研究項目”宣布啟動,預計該項目耗資約2億元人民幣。近年來,腸道微生物受到了各方,包括科研工作者及產業界的一致關注,腸道微生物研究領域的熱點、目的、方法和意義是什么呢?

                      腸道微生物與多種疾病相關

                      人體胃腸道是超過100萬億微生物的棲息地,這些微生物的質量約等于一個肝臟,它們就被稱為腸道菌群。腸道菌群涵蓋硬壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、放線菌門、疣微菌門和梭桿菌門等,根據對人體作用的不同又可分為3類:(1)生理性細菌,如雙歧桿菌、乳酸桿菌等;(2)條件致病菌,如腸球菌等;(3)病原菌,如金黃色葡萄球菌等。過去往往采用分離單一菌種來研究腸道細菌的功能和作用機制,但是,由于許多細菌無法分離培養,腸道菌群對人類來說一直是個謎題。近年來,隨著分子生物學、基因組學、生物信息分析技術、高通量測序技術的發展,人們對腸道菌群有了新的認識,并逐步證實腸道菌群紊亂與多種疾病有關。

                      早期研究發現腸道菌群與消化、吸收、代謝、免疫等功能相關,還參與了腫瘤、腹瀉、肥胖、高脂血癥等疾病的發生。隨著研究的深入,大量證據表明腸道菌群的變化或不穩定以及多樣性改變是一系列腸道功能紊亂、代謝和免疫疾病的特征。

                      從解剖學位置上來說,雖然胃腸道與中樞神經系統相距甚遠,但腸道菌群與阿爾茨海默病、抑郁癥、精神分裂癥等神經精神疾病有著千絲萬縷的聯系。菌群-腸-腦軸是研究腸道菌群與神經系統的前提假設,腸道菌群分泌的許多物質如5-羥色胺、乙酰膽堿等是重要的神經遞質,可以直接影響神經系統功能。腸道微生物菌群代謝產生的短鏈脂肪酸能作用于免疫系統,影響免疫細胞功能。反過來,腦-腸軸也可以通過神經內分泌、免疫系統、體液等途徑改變腸道菌群的構成。例如,腦卒中發生后腸道菌群的分布發生了變化,胃腸道中的細菌轉移到胃腸道以外的器官,誘導機體發生免疫反應,參與了腦缺血損傷發生機制中的關鍵環節。有研究顯示,使用抗生素減少腸道菌群多樣性可以減小缺血性卒中動物模型的缺血面積。這一效應主要是通過調控小腸部位的IL-17+γδT細胞和調節性T細胞變化來實現的,前者可以促進炎癥反應,后者則起到抑制炎癥的作用。腸道菌群改變后,IL-17+γδT細胞減少,調節性T細胞增加,有效地減輕了炎癥反應,從而改善了卒中的預后。為了進一步驗證腸道菌群的作用,科學家將缺血范圍變小的小鼠腸道細菌移植到普通小鼠腸道中后,發現后者缺血損傷同樣得到緩解。

                      腸道菌群可以影響腫瘤的發生。胰腺癌患者胰腺中的細菌數量較正常人可增加1000倍以上,這些細菌使得腫瘤細胞不受免疫系統的攻擊。在小鼠實驗中使用抗生素減少腸道細菌后,可以減慢腫瘤的生長并增強免疫細胞的功能。某些細菌可能具有致癌作用,如梭菌屬、產聚酮肽基因毒素大腸桿菌和產腸毒素型脆弱擬桿菌三種細菌能夠增加小鼠患大腸癌的風險。腸道菌群多樣性改變也可能有致癌效應,如腸道內梭狀芽孢桿菌數量減少、桿菌及卟啉單胞菌屬增多可能與直腸癌發生有關。腸道菌群還可以影響抗腫瘤藥物的治療效果。一個研究團隊發現,給腸道菌群紊亂的小鼠使用抗腫瘤免疫治療及化療藥物,藥物的效果明顯降低,而只有通過腸道細菌激活炎癥反應后抗腫瘤藥物才能夠最大地發揮效應。另一項研究發現,細胞毒性藥物環磷酰胺會使革蘭氏陽性菌從腸道遷移至淋巴結及脾臟,在腫瘤小鼠治療過程中,細菌遷移后可以使小鼠產生更多的TH17和記憶TH1細胞,從而獲得針對腫瘤的適應性免疫應答,如果抑制腸道革蘭氏陽性球菌增殖則會使環磷酰胺的抗腫瘤效應減弱。如何調控腸道菌群引起的免疫和炎癥反應,使得既不會誘發腫瘤又可以增強抗腫瘤藥物療效,目前還在繼續探討研究中,如果能夠解決這些問題,對將來腫瘤治療領域創新和變革有重大意義。

                      腸道菌群和人體的雙向作用

                      個體之間的腸道微生物組合有很大的差別,飲食結構可能與腸道菌群的差異有關。研究發現,當飲食在素食和肉食之間變化時,幾天時間就可以改變腸道菌群的構成。美國加利福尼亞大學洛杉磯分校的研究人員使用功能磁共振成像,檢查規律攝入酸奶獲取益生菌的女性大腦,結果顯示這些受試者在靜息狀態和對情感認知任務做出反應時腦功能都發生了改變。長期攝入酒精會使小腸細菌增加,還會改變正常腸道菌群數量。研究發現,長期攝入酒精會抑制優勢菌群生長,而少數致病菌菌種過度繁殖,導致腸道生理功能受損,還會引起細菌及其內毒素移位,這些機制可能與酒精性脂肪性肝炎的發生有關。還有藥物、環境因素改變等均可影響腸道菌群的組成。盡管沒有血緣關系,但住在同一屋檐下的人腸道菌群構成高度相似。腸道細菌中多達10%的種類呈現出晝夜性豐度的變化,動物實驗模擬的時差反應會破壞腸道菌群的晝夜周期性變化。反過來,腸道微生物可以影響食物對機體的影響,這可能是由于微生物產生不同的酶將同一種食物分解成不同的產物,比如產糞甾醇真細菌可以將膽固醇分解成不能吸收的糞甾醇,從而減少膽固醇的吸收。

                      腸道菌群數目十分龐大,許多細菌所占比例很小,而且仍有80%以上的微生物不為人所知,加上一些細菌如厭氧菌對培養環境要求苛刻不易被分離培養等因素,使用傳統分離培養鑒定微生物的方法來分析菌群的構成不夠精確且耗時較多。高通量測序、宏基因組學等技術和概念的出現和發展給腸道菌群研究帶來了新的思路。測序技術能夠對聚合酶鏈式反應(PCR)擴增的16S rDNA片段進行測序,全面分析比對多個樣本中的微生物群落信息,使大規模菌群多樣性研究成為可能,上文提及的幾項研究結果也是在高通量測序背景下產生的。目前,高通量測序技術在腸道菌群多樣性研究中的應用集中于以下幾個方面:(1)腸道菌群與疾病發生的關聯 ;(2)飲食、肥胖與腸道菌群的關系;(3)外界因素對個體腸道微生物構成的影響;(4)補充某些腸道細菌的治療作用。目前腸道菌群研究是科研領域的熱點之一,相信隨著研究的不斷深入,還會有更多的腸道微生物的作用被發現。

                      腸道菌群與人體健康密切相關,那么通過移植某些細菌重建腸道環境是否就可以起到治療或預防疾病的作用呢?糞便菌群移植(fecal microbiota transplantation,FMT)正逐漸被重視并應用于多項臨床研究,例如,目前應用較多的移植健康者糞便來治療艱難梭菌感染導致的腹瀉,其成功率可達90%。FMT開展主要涉及糞便供者篩選、患者準備、糞便處理、移植介入方式、移植位置、次數和后期護理,其中的許多步驟缺乏標準化的指南和規范管理。另外,與移植相關的未知病原體感染、免疫學疾病、機械損傷及倫理性也是困擾許多臨床醫師和科學家的問題。FMT應用于腸內外疾病的治療目前還缺乏大樣本隨機對照研究結果,國內研究比起國外也較滯后。但不可否認的是,FMT在重建腸道環境上有巨大的應用前景,未來還需要投入更多的科研資金用于該領域新技術和理論的發現。

                      宿映,復旦大學附屬浦東醫院神經科住院醫生。

                      金芃芃,復旦大學附屬浦東醫院腦血管病發病機制科研講師。

                      侯雙興,復旦大學附屬浦東醫院神經內科主任醫師,博士。

                      文/宿 映 金芃芃 侯雙興

                    本文來自《張江科技評論》

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