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                    《張江科技評論》

                    開博時間:2019-06-06 14:03:00

                    《張江科技評論》是由上??茖W技術出版社與上海市張江高科技園區管理委員聯合創辦的一本科技評論類雜志。該刊報道評價國內外創新性科學技術的發展趨勢及其商業價值,介紹上海在建設全球領先科創中心進程中的制度成果、技術成果、創業成果,推動產學研密切協作,促進科技成果轉化,服務經濟轉型發展。

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                    基因技術助力新冠病毒的解密

                    2021-02-03 14:02:00

                      基因技術推動了新冠病毒的解密進展,對研究病毒感染機制、開發疫苗和藥物具有重要的指導意義。


                      基因是生命的語言,是生命的密碼,而生命是基因的活動和表現形式,是基因的舞臺。生命永遠絢麗多姿,而基因是生命的中心,一切都是為了DNA的復制、傳承。

                      21世紀是生命科學的世紀,然而,我們對生命的了解還是太少?;蚩茖W的誕生讓我們再次認識自然。其中,基因技術助力探索生命、改造自然,其應用廣泛,服務人類、社會?;蚣夹g有4個最重要、最基本的成果,也是基因技術的“四駕馬車”:一是重組DNA技術,這個技術就是把不同來源的DNA、分子進行重新組合,是當時最早實現基因重組的一種技術方法;二是DNA聚合酶鏈式反應(PCR)技術,有了PCR技術,研究人員可以在1~2小時內,在試管里將基因放大數百萬倍;三是DNA測序技術,它是閱讀生命基因、解碼生命最重要的一項技術;四是基因編輯技術,它可以準確地修改基因,對基因的功能研究、物種改良、基因治療都非常重要,它也是近幾年生命科學研究的熱點。

                      2020年,由新型冠狀病毒(以下簡稱“新冠病毒”)感染引起的新冠肺炎席卷全球,對人類健康造成了嚴重威脅。攻克新冠病毒已成為全球的首要任務。其間,科研工作者借助基因技術揭開了很多關于新冠病毒背后的秘密,如新冠肺炎病原體的來源、新冠肺炎診斷及新冠肺炎疫苗和藥物開發、新冠病毒感染與致病機制。

                      追尋新冠肺炎病原體

                      新冠病毒呈球狀,直徑為100~140納米?;蚪M約有3萬個核酸單的股正鏈RNA,為最大的RNA病毒之一。

                      2019年12月24日,武漢市某醫院將一名來自華南海鮮市場不明原因肺炎患者肺泡灌洗液樣本進行二代測序(NGS)——一種高通量測序方法,可以對生物樣本的DNA或RNA樣本的堿基對進行快速測序。3天后,檢測和分析人員就通過NGS和生物信息比對迅速發現,該未知病原體與急性呼吸綜合征冠狀病毒(SARS-CoV)的相似度約達81%,是一種新的冠狀病毒。這種病毒從核酸序列上比對分析,與當年的SARS-CoV非常相似。應該說,NGS測序技術在這次新冠肺炎病原體鎖定中立了頭功。此前,若想破解不明原因的病原體要花費大量的時間、人力、物力,而現在通過NGS對病原體測序并與信息數據庫比對,只需要3天時間,甚至更短的時間即可確定此次病原體為一種新的冠狀病毒。

                      基因測序技術在發現不明病原體的過程中發揮著重要作用。NGS測序發展迅速,應用廣泛,成本急劇下降,得到的數據量也越來越大,這也意味著我們已經進入了基因組時代?;驕y序技術在今天迅速普及,能夠讓研究人員迅速地認識、挖掘、鎖定不明原因傳染病中的病原體。值得一提的是,現在采用只有U盤大小的第三代納米孔測序儀在現場花數小時就可以發現疾病樣本中不明原因的病原體。

                      助力新冠肺炎診斷

                      病原性疾病的病原體檢測是預防和治療的關鍵,其中免疫學檢測是病原性疾病診斷的重要方法。然而,病原體感染存在窗口期,難以早期診斷。此外,對未知病原體,我們還有很多困惑,更是無從下手。

                      任何病原體均有獨特的遺傳物質,所以基于此進行的基因檢測(又稱核酸檢測)具有簡單、靈敏和特異的優點,可用于感染性疾病快速而準確地檢測。由于基因檢測的靈敏特異性,病原體早期的感染也能夠檢測到,不存在窗口期。因此,核酸檢測成為病原體檢測的首選和金標準。

                      盡管核酸檢測會出現“假陰性”的問題,但依然是不可缺少的金標準。同時,臨床上要加強核酸檢測的各種質量管理和控制,要克服各種不確定因素,最終讓核酸檢測更加快速、靈敏、穩定、安全、方便、簡單。

                      基因檢測技術有很多,如分子雜交法、PCR技術、等溫擴增技術、第一代DNA測序方法、原位雜交與熒光原位雜交(FISH)技術、基因芯片檢測法和高通量測序等,這些技術在不同疾病診斷中發揮重要作用。

                      在臨床應用中,qPCR和等溫擴增檢測在這次新冠病毒篩查和診斷中發揮了重要作用,不僅能夠對患者準確檢測,而且可以對無癥狀感染者進行精準篩查,國家藥品監督管理局(NMPA)通過綠色通道批準了一批這方面的核酸檢測試劑盒上市,在0.5~2.0小時內就可以完成檢測,其中不少試劑盒可以免提取核酸直接檢測。

                      助力新冠肺炎疫苗和藥物開發

                      病原性疾病的根源在于病原體,自然界宿主對入侵病原體也有各種招數應付,其核心招數是通過機體的免疫識別和應答。例如,限制性內切酶、Cas核酸酶、RNA干擾(RNAi)等都是對外界病原體進行識別并清除。高等生物則發展了專門的免疫系統,包括先天免疫和特異性免疫。疫苗直接相關的就是通過體內B淋巴細胞產生抗體。

                      疫苗是將病原體及其代謝物經過人工減毒、滅活或利用基因工程等方法制成的用于預防傳染病的免疫制劑。疫苗保留了病原菌刺激動物體免疫系統的特性。接種疫苗后,當機體再次接觸到這種病原時,免疫系統便會識別并阻止病原菌的傷害,其核心是通過誘導產生特異抗體。疫苗的產生是人類歷史上一件具有里程碑意義的事件??刂苽魅拘约膊∽钪饕氖侄尉褪穷A防,而接種疫苗被認為是最行之有效的措施。因此,預防新冠肺炎最重要的手段就是研發疫苗。目前,國內主要基于5條技術路線研發疫苗:一是滅活疫苗,將新冠病毒進行滅活,經過安全性、有效性評價以后可用于臨床試驗;二是重組基因工程疫苗,通過基因工程大量生產新冠病毒刺突糖蛋白,并將其注射到人體以產生抗體;三是腺病毒載體疫苗,用腺病毒作為載體,表達新冠病毒刺突糖蛋白,重組的腺病毒感染呼吸道,刺激人體產生抗體;四是核酸疫苗,包括mRNA疫苗和DNA疫苗,用納米顆粒等材料包裹核酸,注射到人體內,可以表達出新冠病毒蛋白刺激人體產生抗體,抵抗新冠病毒感染;五是流感病毒雙重疫苗,以國內上市減毒流感病毒疫苗為載體,攜帶新冠病毒刺突糖蛋白,既可以預防新冠病毒,又可以預防流感,具有深遠的臨床意義。


                      由康希諾生物股份公司和中國軍事科學院軍事醫學研究院陳薇院士帶領的研究團隊聯合開發的重組新冠病毒疫苗(腺病毒載體)走在了新冠疫苗研究的最前沿,在2020年3月已經開展了臨床試驗。2020年4月10日,康希諾公司宣布,新冠病毒疫苗將進入II期臨床試驗。同時,美國莫德納公司(Moderna)聯合美國國家過敏與傳染病研究所(NIAID)成功研制出針對新冠病毒的人體mRNA疫苗,并已將第一批疫苗送美國國立衛生研究院(NIH)開啟安全性臨床試驗,在2020年3月16日已經進入臨床試驗階段。

                      目前,我國已有5個新冠肺炎疫苗獲批開展臨床試驗,4個新冠肺炎疫苗完成II期臨床試驗,至少有3個進入III期臨床試驗。我國共布局了12項疫苗研發任務,1個腺病毒載體疫苗、1個RNA疫苗和3個滅活疫苗開展了臨床試驗,占全世界開展臨床試驗疫苗總數的40%。

                      除了疫苗預防以外,對患者還需要進行藥物治療。目前,治療新冠肺炎的藥物基本采用“老藥新用”策略,在安全的基礎上,根據藥物作用機理,合理推測疾病適應證。新冠肺炎是一種新的疾病,致病機制仍需要進一步研究,開發有效藥物仍然是科研工作重心。

                      目前,研究人員發現新冠病毒有29種蛋白,針對這些蛋白,他們進行了結構功能性研究、藥物設計和篩選。其中,藥物篩選策略包含以下4個方面。一是設置“攔路虎”,抑制病毒進入細胞,如通過中和抗體對病毒表面的刺突糖蛋白進行封閉。二是“斷糧草”,抑制病毒蛋白酶活性,如PL、3CL蛋白酶抑制劑,阻止病毒的轉錄、翻譯。三是“以假亂真”,抑制病毒RNA依賴RNA聚合酶活性,如瑞德西韋(Remdesivir)就是抑制病毒RNA復制、轉錄的一種核苷酸類似物。四是“尋求其他靶點”,抑制病毒融合、包裝、轉運,如弗林蛋白酶(Furin)抑制劑、跨膜絲氨酸蛋白酶(TMPRSS2)抑制劑。

                      探究新冠病毒感染與致病機制

                      新冠病毒通過病毒表面的刺突糖蛋白與人體細胞表面血管緊張素轉化酶2(ACE2)結合,同時刺突糖蛋白會被跨膜絲氨酸蛋白酶(TMPRSS2,有輔助病毒感染的作用)裂解,進而激活刺突糖蛋白。針對ACE2,研究人員系統性地開展了相關性研究,用于闡明病毒感染的動態機制,指導精準醫療。

                      美國得克薩斯大學的研究人員借助冷凍電鏡技術解析了新冠病毒的刺突糖蛋白結構,發現與2003年的SARS-CoV的刺突糖蛋白非常相近。這說明新冠病毒仍是通過與SARS-CoV相同的受體和機制進行感染和傳播。西湖大學的研究人員利用冷凍電鏡技術成功解析新冠病毒感染受體ACE2的全長結構,對研究病毒感染機制、開發疫苗和藥物具有重要指導意義。

                      通過對病毒序列的研究,南開大學的研究人員首次發現,在此次的新冠病毒刺突糖蛋白中多了一個新的功能域位點——弗林蛋白酶切位點。正是由于這一包裝機制的改變,新冠病毒刺突糖蛋白獲得了更高的侵染細胞的效率,這可能也是其傳播能力強于SARS-CoV的一個原因。

                      新冠病毒除了感染肺部以外,也可能感染其他組織器官。例如:有些感染患者伴有腹瀉等消化道癥狀,在糞便中檢測到新冠病毒;病毒可能從血液轉移到腸道內;神經細胞也可能是感染區域,患者可能會出現嗅覺和味覺失靈。研究人員對人細胞進行單細胞RNA測序(RNA-seq)分析發現,氣道、食道、肺、心臟、腎、回腸和膀胱都是ACE2高表達的組織和器官,所以要對這些器官加強保護。

                      SARS-CoV、中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)、新冠病毒的連續出現和肆虐,對人類社會提出高度警示:非常原始的病毒可能對世界造成毀滅性的打擊。病毒給我們敲響了警鐘,所以我們要加強病毒的防治研究。我希望,病原體樣本的獲取、運輸、保存和研究均需要嚴格管理,另外要重點關注病原體的生物信息安全,關注病原體基因信息發布、下載、基因合成等研究信息動向,讓生物安全問題能夠徹底、全面地納入管理當中。

                      盧大儒,復旦大學生命科學學院特聘教授、博士生導師,基因技術教育部工程研究中心主任,國家衛健委出生缺陷與生殖健康重點實驗室主任,上海市遺傳學會理事長。

                      文/盧大儒

                    本文來自《張江科技評論》

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