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                    《科學通報》

                    開博時間:2019-09-06 16:50:00

                    《科學通報》是主要報道自然科學各學科基礎理論和應用研究方面具有創新性、高水平和重要意義的研究成果。報道及時快速,文章可讀性強,力求在比較寬泛的學術領域產生深刻影響。

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                    抗癌持久戰: 徹底治愈還是帶癌生存?

                    2020-11-25 11:59:00

                      全世界每年約有14%的人口死于癌癥, 對于癌癥的治療卻舉步維艱。從20世紀70年代開始, 全世界各國都在癌癥發生發展、預防、治療等方面的基礎研究以及臨床實踐方面取得了極大的進步, 越來越多的癌癥患者獲得了長久生存的希望。

                      例如, 急性早幼粒細胞白血病(acute promyelocytic leukemia, APL)本來是一種惡性度極高, 預后極差的惡性癌癥, 但是在我國陳竺課題組多年的努力基礎上, 采用砒霜加反式維甲酸可使APL患者的5年無病生存率高達90%以上, 基本上達到“治愈”標準。

                      可是我們能夠做到使所有的癌癥都被完全、徹底地治愈嗎?

                    癌細胞

                      癌癥及其當前治療情況

                      癌癥是由體內發生了基因突變的細胞不受控制地生長導致, 其特點是這些突變的細胞能夠快速大量增殖, 并通過生成血管網絡侵入臨近組織, 然后進一步發生轉移擴散到身體的其他部位建立病灶, 并繼續快速大量增殖, 從而破壞正常組織與器官, 造成機體臟器功能嚴重受損, 最終導致患者死亡。國際抗癌聯盟根據腫瘤的發展程度將癌癥大致從0到4分為5期。

                      0期癌即原位癌, 是僅局限在上皮內的一種無規律的表皮增生。在1期癌以內, 癌細胞僅存在于發病的原始部位(即原發部位), 到2和3期癌癥開始在原發部位惡化, 到了4期癌細胞就已發生轉移, 從原發部位侵入血管、淋巴管或體腔, 再通過這些管道進一步遷徙到身體的其他部位而繼續生長, 形成與原發瘤同樣類型的腫瘤, 這時的癌癥就很難治療了。

                      癌癥有很多種類, 隨著人們對癌癥的認識越來越深入和科學技術的不斷進步, 有一些癌癥已經能夠治愈。

                      例如, 兒童中70%的癌癥(主要是兒童白血病)都已經可以治愈, 成人中的部分皮膚癌、甲狀腺癌、喉癌、睪丸癌、霍奇金淋巴瘤和部分白血病也已經可以治愈。還有一些癌癥如果發現得足夠早也是能治愈的, 如75%的早期乳腺癌。

                      但是要把所有癌癥都治愈, 至少在近期內不太可能實現, 主要困難在于不同的癌癥是由不同原因引起的, 因此沒有哪一種方法能預防所有癌癥, 也沒有哪一種治療方法能治愈所有癌癥, 并且癌癥患者會對目前的絕大部分療法逐漸產生抗性。當前對于癌癥患者來說, 由于隨時可能復發, 一般不說“治愈”而是說三年、五年、十年的存活率。

                      癌癥的當前療法

                      當前癌癥療法有手術療法、化學療法(簡稱化療)、放射線療法(簡稱放療)、藥物靶向療法和免疫療法。

                      對于早期或較早期的實體腫瘤以及大部分皮膚癌來說, 通過手術將其切除效果明顯而且副作用最小, 是最佳方案。

                      由于癌細胞大多一直處于快速分裂生長狀態, 所以化學療法是采用能夠抑制細胞分裂的藥物來抑制癌細胞的生長, 但采用這類藥物的同時機體內正在進行細胞分裂的正常組織也會受到傷害。

                      放射線能夠破壞細胞的遺傳物質從而阻止細胞分裂或生長, 因此采用放射線照射能殺死癌細胞, 但同樣也會傷害正常細胞和組織。有一些甲狀腺癌和喉癌經過放療可以治愈。

                      藥物靶向療法是使用阻止血管生長的藥物來切斷腫瘤營養供應或者使用針對癌細胞的不正?;蚴д{蛋白質的小分子抑制劑來特異性抑制癌細胞生長, 效果顯著且副作用小, 但目前只對某些類型的癌癥有效, 而且耐藥基因的出現使得療效無法進一步提高。

                      免疫療法是最近十幾年興起的很有前景的一大類新的抗癌療法。主要通過增強自身免疫系統識別殺傷腫瘤細胞的能力或者給予病人外來的免疫力量幫助殺傷腫瘤細胞。目前已研發出針對免疫檢查點(immune checkpoints)以及其他靶點的抗體療法、免疫細胞療法和某些癌癥疫苗。如果這些療法能夠最終誘導機體自身的免疫系統建立一個能夠自我維持并可以有控制地進行增強擴散的癌癥-免疫循環, 那治療癌癥就輕松了。目前基于這一循環機制的免疫療法對于帶有常見突變的癌癥, 如肺癌和黑色素瘤特別有效, 尤其是惡性黑色素瘤曾經被認為是無藥可治的, 但現在通過這種方法已經可以達到十年的存活率。

                    癌細胞

                      癌癥的抗性問題與癌癥控制

                      即使是免疫療法也存在如何使其對不同腫瘤都有效的問題, 如前列腺癌和胰腺癌用現在的免疫療法暫時還沒有效果。還有的病人一開始是有反應的, 但后來卻逐漸對這種療法產生了抗性而導致癌癥復發。不幸的是, 這個抗性的問題幾乎在目前所有的療法中都有可能產生。

                      癌癥為什么會對治療產生抗性呢? 其中的機制非常復雜, 目前已知的包括癌細胞本身對治療的敏感性和抵抗、腫瘤內細胞的高度異質性以及腫瘤微環境等眾多因素的影響。

                      腫瘤不僅在治療過程中會逐漸產生抗性, 而且其本身在發生發展過程中就有可能進化出抗性。1立方厘米的腫瘤組織中包含大約109個細胞, 這些細胞的分裂方式和基因組狀況本來就可能是不同的, 再加上其在腫瘤內部所處位置不一樣, 導致其微環境的選擇壓力也不一樣, 這就進一步增加了腫瘤細胞在基因組構成和表面性狀方面的多樣化, 這其中就有可能產生少量具有抗性的腫瘤細胞。

                      當采用藥物進行治療時, 大部分癌細胞可能被清除掉了, 但個別具有抗性的細胞就可能適應了這種壓力, 從而催生具有更強抗藥性、更容易復發、惡性程度更高的癌癥。

                      要想治愈癌癥, 人們很自然地認為就要殺死所有或盡可能多的癌細胞, 但是以現在的技術把所有癌細胞全部都清除掉基本是不可能的。

                      首先對于血氧供應不足區域的癌細胞恰恰因為血流供應不暢, 所有需要經由血流輸送到腫瘤才能發揮作用的藥物以及免疫效應淋巴細胞也無法進入這些區域殺死這些癌細胞。其次對于處于細胞周期之外類似于“冬眠”狀態的靜息態細胞, 所有針對活躍增殖細胞的療法也是沒有作用的。第三對于原本就存在的或者治療過程中逐漸產生的抗性癌細胞更是難以處理。

                      因此除非找到一種病人永遠不會產生抗性的療法, 否則“治愈”永遠是暫時的, 而在徹底治愈之前只能對癌癥盡全力進行控制。什么是控制呢? 控制的基本含義是指掌握不使任意活動越出范圍。對于疾病而言, 是指了解掌握病情, 并能夠依據情況采取措施影響、限制、預防病情惡化。

                      舉例來說,在某些情況下, 與其試圖用大劑量藥物或輻射殺死所有癌細胞, 從而嚴重毀壞機體免疫及其他功能甚至誘發更惡性的癌癥,不如允許適量的腫瘤存在,但是把腫瘤的量控制維持在穩定的范圍內, 這個范圍既不會對患者造成太大影響也不會破壞抗性癌細胞和非抗性癌細胞之間的平衡, 那么就有可能因為允許這種平衡的存在從而能使病人“帶癌生存”。

                      事實上, 用人卵巢癌細胞在小鼠上的實驗已經證明用一種不斷調整的低劑量方案以維持一個穩定的腫瘤水平比采用傳統高劑量或高頻次的化療更能延長小鼠的存活時間。

                      因此, 在當前看來, 對癌癥的治療要因人而異, 因“具體的癌癥種類和惡性程度、發展階段”而異。在某些情況下, 采用控制癌癥的治療策略比采用激進的試圖完全清除癌細胞的治療策略更有效、更可行。因此, 在臨床實踐中也要加強醫生和病人對此的理解, 并讓他們接受這種“帶癌生存”的觀念??刂瓢┌Y能夠緩解癌癥患者的病情、提高患者的生活質量及延長患者的生存期, 但也要清楚這并不是治愈, 癌癥仍存在于患者體內, 像一顆不定時炸彈, 隨時都有可能爆發。關鍵就在于如何確保治療方法對病人長期有效, 以爭取避免其爆發, 或者即使當其爆發時, 能準確采用最適當的療法及時將其平息。

                      現在很多種癌癥已經能夠治愈, 然而還有其他種類的癌癥不能治愈, 當前對某些癌癥患者采取保守溫和治療以達到“帶癌生存”也是選擇之一。要達到對所有癌癥的徹底治愈, 還需要對癌癥進行本質的、深入系統的研究, 以找到更有效完全的防治方法。

                    文/韓雅婷, 王璽

                    本文來自《科學通報》

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