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                    《科學通報》

                    開博時間:2019-09-06 16:50:00

                    《科學通報》是主要報道自然科學各學科基礎理論和應用研究方面具有創新性、高水平和重要意義的研究成果。報道及時快速,文章可讀性強,力求在比較寬泛的學術領域產生深刻影響。

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                    青蒿素在全球瘧疾控制中的地位與作用

                    2020-11-26 12:47:00

                      瘧疾是一種由蚊媒傳播、瘧原蟲引起的具有傳染性的寄生蟲病, 青蒿素的發現及其在瘧疾治療方面的應用, 每年可以挽救數以百萬計瘧疾患者的生命。2015年10月5日, 瑞典卡羅琳醫學院宣布將2015年的諾貝爾生理學或醫學獎授予中國藥學家屠呦呦與另外兩位海外科學家, 以表彰他們在瘧疾等寄生蟲病治療研究方面的貢獻, 屠呦呦成為首位獲得此獎項的中國科學家。

                    研發

                      青蒿素的研究歷程

                      20世紀60年代的越南(抗美)戰爭時期, 瘧疾在雙方部隊士兵中高度流行,并出現對氯喹抗性,嚴重影響了戰斗力, 美方投入大量經費發明了甲氟喹, 越南政府由于缺乏科研條件而求助于中國。1967年5月23日, 在毛澤東主席的指示下, 召開了一個關于瘧疾治療藥物與抗藥性研究的工作會議, 旨在找到新型的抗瘧藥物, 正式成立并啟動了具有軍事機密性質的“523”項目。 來自全國7個省市60多個研究機構500多名研究人員參與了該項目。1972年屠呦呦及其課題組在篩選了2000余種中草藥方后發現, 來自菊科植物青蒿提取物對鼠瘧原蟲有一定的抑制效果, 但推測由于提取方法不當導致有效成分濃度過低。后來受我國東晉時代醫藥學家葛洪的啟發, 改用了低溫乙醚提取方法后成功提取了治療瘧疾的有效活性成分青蒿素。青蒿素是一種具有過氧橋基團的倍半萜內酯, 與過去傳統抗瘧藥物結構完全不同的新型抗瘧藥, 青蒿素的發現打破了過去一直認為的“抗瘧藥物必須含有氮雜環”的說法。1981年10月, 屠呦呦代表“532”項目首次向世界衛生組織人員匯報了青蒿素治療瘧疾的成果。

                      青蒿素的應用現狀

                      與其他抗瘧藥物相比, 青蒿素類藥物具有高效、快速清除瘧原蟲作用, 但因其在體內的半衰期較短, 為達到徹底清除瘧原蟲同時減緩抗性的抗性, 研究人員建議將青蒿素及其衍生物與其他抗瘧藥物聯合使用。2004年Lancet雜志報道了將青蒿琥酯與其他藥物聯合使用治療惡性瘧原蟲的治愈率達到80%以上, 而且復燃率與配子體感染率亦明顯下降。2006年世界衛生組織(WHO)推薦使用以青蒿素為基礎的聯合用藥(ACTs)作為治療惡性瘧的一線藥物, 即將青蒿素及其衍生物與另外一種作用機制藥物聯合使用。目前WHO推薦的ACTs有5種, 建議各國可根據臨床試驗監測效果來選擇對當地惡性瘧有效的ACTs。截至2013年, 全球87個惡性瘧流行國家中有79個國家將以青蒿素為基礎的聯合療法作為惡性瘧治療的一線藥物, 僅2013年全球瘧疾流行國家的公共與私立機構共接受3.92億人份的ACTs藥物, 48個國家已經達到可在社區水平為患者及時提供ACTs治療惡性瘧。雖然2005年以來, 撒哈拉以南非洲地區接受ACTs治療的惡性瘧患者比例有顯著增加, 但2013年仍低于20%, 其主要原因是惡性瘧兒童無法及時送到公共衛生診所接受治療, 據統計在患有惡性瘧兒童患者中獲得ACTs治療的比例為6%~41%。2009年我國衛生部頒布的《抗瘧藥物使用原則和用藥方案(修訂稿)》,采用以青蒿素類藥物為基礎的復方或聯合用藥治療惡性瘧, 其中雙氫青蒿素哌喹片在我國使用最為廣泛。

                      對全球瘧疾防治與消除的公共衛生意義

                      根據世界衛生組織-聯合國兒童基金會2015年9月17日公布的一份聯合報告, 自2000年以來全球瘧疾死亡率下降了60%, 其中5歲以下兒童的死亡率下降了65%, 估計拯救了620萬人的生命, 其中絕大多數是兒童(約590萬)。2015年新發瘧疾病例減少了37%, 實現了到2015年“遏制并開始扭轉瘧疾發病率”的瘧疾具體目標, 這與過去15年來青蒿素類藥物在瘧疾治療中的廣泛使用密切相關。Nature 2015年9月發表關于瘧疾干預措施對非洲地區瘧疾發病效果評估結果顯示, 2000~2015年非洲地區瘧疾病例下降中有90%是由于采取了殺蟲劑浸泡蚊帳和以青蒿素類藥物為基礎的聯合用藥干預措施。隨著全球抗瘧工作的不斷深入, 許多國家的瘧疾發病率已降低到較低水平, 為此WHO提出了以“早期診斷、及時治療以及隨時跟蹤”為新的瘧疾控制與消除策略, 并于2015年發布了全球消除瘧疾的規劃, 大湄公河次區域提出了2030年全面消除瘧疾之目標。這些策略與規劃均基于青蒿素類藥物為基礎的聯合用藥為有效的主要干預措施。

                    藥物研發

                      面臨的挑戰

                      雖然全球瘧疾控制取得了巨大進展, 但依然是嚴重危害人類健康的重要公共衛生問題。僅2015年仍有約2.14億新發瘧疾病例, 近43.8萬死亡病例, 全球約有32億人口, 近乎一半的人口仍面臨著瘧疾威脅。此外, 大湄公河次區域包括柬埔寨、泰國、緬甸、越南、老撾均已發現了惡性瘧原蟲對青蒿素類藥物產生了耐藥性, 我國中緬邊境地區也發現了惡性瘧原蟲經青蒿琥酯治療后在人體內清除時間延長。為了防止青蒿素耐藥性的擴散, 盡快消除該區域的惡性瘧傳播成為當前全球瘧疾控制的一項重要目標。2011年1月WHO公布了《控制青蒿素耐藥性全球計劃》(GPRC), 提出了應對全球青蒿素耐藥性的具體建議與目標, 針對大湄公河次區域國家, 2013年發布了《大湄公河次區域緊急應對青蒿素耐藥性》的區域性行動框架。

                      基于青蒿素的結構和作用機制, 研究人員也正在加大研制新型抗瘧藥物, 但在天然產物中僅有極少還具有青蒿素抗瘧活性的過氧基團, 到目前仍未發現青蒿素的新型替代藥物。2015年5月, 世界衛生大會通過世界衛生組織《全球瘧疾技術戰略》, 旨在到2030年全球瘧疾發病與死亡率進一步降低90%。雖然青蒿素的發現對于全球瘧疾發病的下降起到了關鍵作用, 其特殊的活性結構也為新藥的研發提供較好的契機, 但全球瘧疾控制乃至消除的道路仍然任重而道遠。

                    文/黃芳, 周曉農

                    本文來自《科學通報》

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