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                    《科學通報》

                    開博時間:2019-09-06 16:50:00

                    《科學通報》是主要報道自然科學各學科基礎理論和應用研究方面具有創新性、高水平和重要意義的研究成果。報道及時快速,文章可讀性強,力求在比較寬泛的學術領域產生深刻影響。

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                    人體的免疫“部隊”如何防御“外敵”入侵?

                    2020-11-27 12:41:00

                      人體的天然免疫系統是我們重要的抗病原微生物感染防御體系。天然免疫系統如何防御病原體微生物感染的能力往往決定著我們的健康狀態。天然免疫也是古老的、保守的和重要的人體防御能力。從植物到動物,從無脊椎動物到脊椎動物,它無時無刻都存在,而且保持相對穩定,這樣才能保證免受外來病原微生物侵襲。但是,人體的免疫系統是如何防御病原微生物入侵的呢?

                      近年來,國內外免疫學研究者在天然免疫防御效應和機制研究中獲得了一些重要的研究進展。這些科研成果主要集中在研究病原體的免疫識別(邊防部隊發出敵人“入侵”警報)、免疫細胞集聚(應急部隊集結“抵抗入侵之敵”)和病原體免疫清除(特種部隊“清除入侵之敵”)等不同階段的天然免疫防御效應和機制。

                    免疫細胞

                      敵人入侵警報發出

                      在病原體的免疫識別階段,多種定居在病原體入侵感染機體局部的免疫細胞(巨噬細胞、樹突狀細胞等;這是我們機體的邊防部隊,它們駐扎在防御外來入侵的邊防第一線)可以表達模式識別受體(PRRs)識別病原微生物。而PRRs的配體可以存在一種或多種病原體上,是病原微生物的必要和保守成分,稱為病原體相關分子模式(PAMPs)。具有抗原提呈作用的天然免疫細胞通過其PRR模式識別作用,吞噬處理并將其加工成組織相容復合體(MHC)-肽復合物,遞呈給輔助性T細胞(Th cells)。這樣,敵人“入侵”的警報經過精確區分和識別后,就將“入侵”信息傳入到了機體的高級防御系統,等待上級防御系統領導的進一步決策命令。PRR模式識別可以有效區分“自己”和“非己”,體現了免疫系統免疫識別的作用PRR模式識別本質。

                      PRR模式識別受體除了向上級防御系統領導發出“警報”外,還可以啟動局部特異的應急防御機制。PRR模式識別受體主要包括Toll樣受體(TLRs),NOD樣受體(NLRs)和細胞表面的c性凝集素受體(CLRs)。這對不同的入侵之敵,PRR模式識別采用不同的初級應急預案。例如,Toll樣受體是進化中比較保守的一種受體家族,至少包括13個成員。TLR能特異識別病原體的PAMP,在抗細菌感染(TLR2和TLR4)、抗病毒感染(TLR7/8,TLR3或TLR4)和抗真菌(TLR4或9)感染中發揮作用。除了TLRs,NLR,RLR和CLR在病原體免疫識別中也發揮重要作用。NLR屬于進化上最古老的PRR家族。NLR信號通路中涉及炎癥小體激活方面的研究較為深入。炎癥小體由半胱氨酸蛋白酶、銜接蛋白ASC組成,可由NLR家族成員核苷酸結合寡聚化結構域受體蛋白1(NLRP1),NLRP3和NLRC4激活。炎癥小體激活導致促炎因子IL-1β和IL-18分泌增多,從而促進炎癥反應和細胞壞死。另外,RLR和CLR在天然免疫識別病原體中也發揮重要調控作用。

                      雖然PRR模式識別由不同受體通過不同信號進行。但是PRR信號識別后,往往可以活化相似的下游胞內信號,從而啟動相似的應急防御機制。PRR信號可以活化下游胞內信號,包括核轉錄因子kB途徑和有絲分裂原激活的蛋白激酶或者干擾素調節因子等,從而調節炎癥免疫應答。

                    免疫細胞

                      應急部隊集結抵抗入侵之敵

                      在邊防部隊進行初步的應急處理和向上級發出“警報”信號后。機體其他部位的應急部隊開始向“敵人入侵地”集結,共同抵御“來犯之敵”。

                      在免疫細胞集聚階段,局部定居的免疫細胞釋放細胞因子和炎癥介質等可以改變局部血管上皮細胞并促進感染的組織轉變為炎癥狀態,同時導致中性粒細胞和單核巨噬細胞等免疫細胞集聚到炎癥周圍。組織定居或集聚的單核巨噬細胞在局部的不同感染環境中還可以分化為不同亞型,發揮吞噬和抗感染免疫調節效應。巨噬細胞通??梢苑譃閮煞N亞型。在1型細胞因子環境中(細菌等感染誘發的促炎因子環境),促炎細胞因子或微生物成分(細菌脂多糖LPS)可活化經典激活巨噬細胞。通過其表達的TLRs等識別病原微生物,并分泌促炎細胞因子(TNFα,IL-12,IL-1β,IL-23和IL-6等),趨化因子(CXCL10或CCL5等)及誘導性一氧化氮合酶發揮抗病原微生物感染作用。相反,在2型細胞因子環境(寄生蟲及結核菌等胞內菌感染誘發的抑炎細胞因子環境),IL-4,IL-13,IL-10或TGFβ等可活化替代激活巨噬細胞,通過分泌抗炎細胞因子(IL-10或TGFβ)及促進精氨酸酶活性,在緩解1型病原微生物感染和抗胞內微生物感染等2型炎癥中發揮調控作用。目前,靶向巨噬細胞表型轉化關鍵調控分子研究已經成為促進天然免疫防御病原微生物感染的有效策略和手段。

                      特種部隊清除入侵之敵

                      雖然以上兩個階段可以清除部分病原體。然而,大多數病原體常需活化獲得性適應性免疫應答才能最終被有效清除。這一階段,可能就是在上級領導部門綜合分析評價危險警報后,做出的決斷,選派有針對性的特種部隊,徹底清除入侵之敵。

                      在最終病原體免疫清除階段,未分化的淋巴細胞,如未分化的T細胞接受其分化過程中天然細胞刺激可以分化為不同類型的T細胞,從而決定獲得性免疫應答的類型。常常是派遣不同的特種部隊有針對性的清除不同的病原微生物感染。例如,細胞因子IL-12和干擾素可以促進未分化細胞分化為Th1細胞,在抗細胞內病原微生物感染中發揮調節作用。而細胞因子IL-4可以促進未分化細胞分化為Th2細胞,在抗寄生蟲和細胞外病原體感染中發揮調控作用。細胞因子IL-6和轉化生長因子β1等可以促進未分化細胞分化為Th17細胞,在保護宿主粘膜細菌和真菌感染中發揮調節作用。另外,一些新型的T細胞亞群(如Th9細胞)及其抗感染作用也在逐漸闡明。因此,靶向重要抗原提呈細胞(巨噬細胞或樹突狀細胞),通過調節其抗原提呈能力、共刺激分子表達及細胞因子分泌等可以有效指導T細胞不同亞型分化,從而在最終免疫清除病原體中發揮作用。

                      對機體免疫系統如何防御病原微生物入侵知道的越詳盡,我們就將制定出更為有效的方案來調節機體的免疫系統,更早、更快、更強的全面徹底防御和清除入侵機體病原微生物,從而有效防治病原微生物感染,使機體始終保持健康狀態。

                    文/劉光偉

                    本文來自《科學通報》

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