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                    《科學通報》

                    開博時間:2019-09-06 16:50:00

                    《科學通報》是主要報道自然科學各學科基礎理論和應用研究方面具有創新性、高水平和重要意義的研究成果。報道及時快速,文章可讀性強,力求在比較寬泛的學術領域產生深刻影響。

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                    噬菌體治療的前世、今生與未來

                    2020-11-30 14:00:00

                      近期, 網上一則報道使噬菌體治療這一人類對抗細菌的古老“武器”引起了全球關注。美國加州大學Tom Patterson教授被“超級細菌”鮑曼不動桿菌感染, 他的妻子Steffanie Strathdee, 加州大學圣迭戈全球健康研究所所長兼傳染病流行病專家, 在學術和人脈資源都集聚的優勢條件下遍尋治療方法, 試遍所有有用的抗生素無效, 絕望中她想到了用細菌的“天敵”噬菌體來治療, 最終使用美國軍方研制的噬菌體挽救了Patterson教授的生命。該病例一時引起轟動。

                      噬菌體, 是一個在中學教科書就出現過的名詞。它是病毒中的一個特殊的群體, 字面意思是“吃細菌的病毒”, 它對細菌的感染可導致細菌的裂解死亡。噬菌體是細菌的天敵, 這種利用噬菌體來治療細菌感染的方法被稱為“噬菌體治療”(phage-therapy或者phagotherapy)。

                      噬菌體治療到底是怎么發現和發展的? 其研究現狀如何? 它對人類健康做出了怎樣的貢獻, 為何近期再被關注? 將來的應用前景如何?

                      就這些大眾關心的問題, 《科學通報》專訪了中國微生物學會醫學微生物學與免疫學專業委員會相關專家(以下簡稱專家), 請他們談談噬菌體治療的前世、今生, 并暢想未來。

                      《科學通報》: 噬菌體是如何發現的? 噬菌體治療在國內外的發展情況如何

                      專家: 噬菌體的發現是一個十分有趣和充滿曲折的過程, 有兩位科學家參與了噬菌體的發現, 他們是Federick William Twort和Félix d′Hérelle。第一次世界大戰前, 英國人Federick William Twort博士觀察到一些物質可以將葡萄球菌殺死, 推測其可能是病毒或者其他生物。1915年Twort博士發表了他的研究結果, 但在當時并沒有引起關注, 他也沒有繼續該項研究。1917年法國科學家Félix d′Hérelle也觀察到了能夠殺死細菌的物質在細菌培養基上形成的“透明斑”, 認為其中存在一種生命體并將其命名為“bacteriophage”。隨后d'Hérelle進行了大量的研究, 同時利用噬菌體治療人體細菌感染并取得了很大的成功, 多次獲得諾貝爾獎提名(最終未獲獎)。由于當時抗生素尚未普及且品種很少, 噬菌體作為抗菌治療藥物被普遍使用, 世界上一些主要藥廠(如Eli Lilly)也生產和銷售噬菌體制劑。但是20世紀40年代以后, 由于抗生素在西方國家逐漸普及, 噬菌體治療日漸淡出。冷戰時期, 蘇聯和東歐一些國家一直在大規模使用噬菌體治療, 蘇聯曾經有5個研究所從事噬菌體制劑生產, 這些噬菌體制劑主要用于痢疾、傷寒、霍亂等細菌感染的治療。時至今日, 格魯吉亞仍在大規模生產噬菌體作為臨床常規治療用藥, 位于其首都第比利斯的Eliava研究所是當今世界上從事噬菌體治療的最大機構, 那里具有世界上最全的噬菌體庫和最有經驗的噬菌體治療專家。該研究所成立80多年來用噬菌體治療的病人不計其數, 目前全球治療用噬菌體制劑大多來源于該研究所, 每年都有不少被耐藥細菌感染的病人從世界各地(包括中國)到該研究所接受噬菌體治療。

                      在蘇聯的影響下, 新中國成立后我國也開始了噬菌體治療的研究和實踐。原大連生物制品研究所最早開展噬菌體研究和生產應用, 武漢生物制品研究所在1958年前后也進行了一段時間的試生產。據原大連生物制品研究所陳廷祚先生記載, 由于當時抗生素和抗菌藥物都在西方國家對社會主義國家的禁運之列, 大連生物制品所自1949年起在蘇聯專家的幫助下開始研制和生產痢疾噬菌體, 主要針對志賀痢疾桿菌和福氏痢疾桿菌, 這些噬菌體制劑在全國各地被廣泛使用, 尤其是在抗美援朝戰爭和國內大型水利工程建設中發揮了積極的作用。噬菌體的生產和使用隨著大連生物制品研究所并入成都生物制品研究所(1957年)而逐漸萎縮直至停止, 主要原因一是當時噬菌體生產要求發酵體積很大, 容易污染且工作人員勞動強度巨大; 二是20世紀50年代后期抗生素和抗菌藥物的生產供應條件逐漸得到改善, 基本能滿足醫療需求。

                      根據當時的研究記錄, 成都生物制品研究所研究人員使用國內自行研制的多價痢疾噬菌體(志賀氏、舒氏、福氏及宋內氏)治療23例痢疾病人, 治愈17例(占73.91%), 好轉5例(占21.75%), 總有效率達95.66%, 無效1例(4.34%)。解放軍第175醫院的一項研究發現, 對22例痢疾患者分為兩組分別用多價噬菌體治療和黃連素治療, 發現兩組之間的治愈率沒有顯著差別, 而噬菌體治療組的復發率較黃連素組低。

                      除此之外, 我國科研人員也對噬菌體制備方法、聯合抗菌素的抗菌效果等進行了系列研究。一個典型的噬菌體治療案例是用噬菌體治療燒傷勞模邱財康的細菌感染。1958年5月26日深夜, 一輛救護車駛進了廣慈醫院(今上海瑞金醫院), 送來的是被1300℃鋼水燙傷的上鋼三廠司爐長、共產黨員邱財康。邱財康全身89.3%面積的皮膚被灼傷, 深度灼傷面積達23%, 生命危在旦夕。上海第二醫學院(上海交通大學醫學院前身)和廣慈醫院迅速組織搶救小組。嚴重燒傷后的病人要經歷三個生死關: 休克關、感染關、植皮關。在醫護人員全力搶救使邱財康順利渡過了休克關后, 另一個挑戰緊隨而來, 邱財康出現了綠膿桿菌感染及其所致敗血癥, 病情急劇惡化, 藥物難以控制。醫院請來醫學院微生物教研室主任、細菌學專家余?教授會診。余?教授提出大膽的設想——用噬菌體殺死綠膿桿菌。余?教授把醫學院學生組織起來, 從郊區野外污水中采樣。然后, 把采集的大量樣品集中到醫學院實驗室, 幾天工夫噬菌體液制成。醫護人員用噬菌體來清洗病人傷口, 漸漸地病人的感染逐步得到控制, 病人最終痊愈出院。這個故事后來成為微生物學界的一段佳話, 也是以勞模邱財康為藍本的電影《春滿人間》中的情節。

                      然而, 由于當時對于噬菌體嚴格的宿主嗜性了解不足, 很多噬菌體治療在實踐中療效并不理想。同時, 隨著抗生素的普及, 由于抗生素對多種細菌都有殺滅作用, 且療效穩定可靠, 抗感染治療逐漸轉向使用抗生素, 噬菌體治療隨即淡出人們的視線。國際上也只有極少數國家(如格魯吉亞)至今還在常規使用噬菌體用于臨床細菌感染的治療。

                      《科學通報》:“超級細菌的不斷出現使噬菌體治療再次受到關注。隨著科學技術發展, 噬菌體治療又有了哪些進步? 在當前的應用和發展情況是怎樣的?

                      專家: 隨著抗生素的廣泛應用(有時甚至被濫用), 耐藥細菌菌株(包括多耐藥菌株)大量出現與流行, 抗生素治療效果受到嚴峻的挑戰。近年來出現一些“超級細菌”, 它們幾乎對所有的抗生素都不敏感, 導致人類對此類細菌的感染幾乎無藥可用, 非常迫切需要新的抗感染武器來替代抗生素。在此背景下, 人類再次把目光投向了噬菌體治療??茖W界對噬菌體治療的研究進入了一個新的階段。各個國家的科學家開始尋找各種病原菌的噬菌體, 大量的噬菌體被發現。隨著測序技術的不斷更新換代, 噬菌體更容易被識別, 新的噬菌體基因組序列不斷增加, 新的噬菌體家族不斷壯大。

                      目前, 關于噬菌體的基礎和應用研究范圍很廣, 涉及各種類型的體外感染控制模型和多種感染性疾病。不僅針對人類疾病的預防與治療, 而且涉及到食品及飼料中病原細菌的清除、細菌生物膜的防控??傮w研究結果顯示, 只要所使用的噬菌體對于感染菌株是敏感的, 其治療的效果一般都是肯定的。近年來噬菌體治療研究開始得到各個國家政策的支持和鼓勵, 一系列產品已經進入各國市場。

                      2006年, 美國食品藥品監督管理局批準了一個用于控制食品中李斯特菌的噬菌體雞尾酒復配劑Listex_P100。2007年, 比利時布魯塞爾醫學倫理委員會批準了由綠膿桿菌和金黃色葡萄球菌引起的燒傷后感染的噬菌體治療。2014年3月, 美國國立衛生研究院的過敏和感染疾病研究所將噬菌體療法作為對付抗生素耐藥的手段之一。同年, 歐盟斥資520萬美元開展用噬菌體治療人類細菌感染的跨國臨床研究計劃(Phagoburn計劃)。同年9月, 法國、比利時和荷蘭的科學家也招募感染大腸桿菌和綠膿桿菌的燒傷患者, 對這些患者使用法國畢達哥拉斯醫藥公司提供的噬菌體進行治療。2013年全球第一個噬菌體裂解酶產品Gladskin上市, 用于輔助治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)引發的炎癥性皮膚病。目前還有多個噬菌體裂解酶已經進入臨床研究階段。在畜禽養殖方面, 美國Intralytix公司研發的針對產氣莢膜梭菌的噬菌體制劑INT-401已被FDA授權用于消除活禽養殖中細菌感染。在種植業方面, 2005年, 第一種噬菌體產品AgriPhage-CMM在美國環境保護局注冊, 用于控制由野油菜黃單胞菌和丁香假單胞菌引起的番茄和辣椒的斑點潰爛病。2011年, EPA批準OmniLytics公司的生物農藥AgriPhage CMM, 用于番茄作物的潰瘍病防治; 在畜禽產品加工方面, 2013年由美國Intralytix公司研發的針對沙門氏菌的噬菌體制劑SalmoFresh?被美國食品藥品監督管理局(FDA)認定為公認安全級產品(Generally Regarded As Safe, GRAS), 并獲批準上市。國內也有多家企業與研究機構正在研發噬菌體相關技術與產品, 如大連理工大學、江蘇省農業科學院、菲吉樂科、上海高科、大連漢信, 等等, 其中位于南京的菲吉樂科公司的噬菌體產品“樂蝦”已經成功上市, 主要用于魚蝦養殖過程中副溶血弧菌的控制。


                      ▲電子顯微鏡下觀察噬菌體裂解細菌過程

                      (胡福泉教授供圖)

                      中央為細菌, 四周的噬菌體圍繞細菌表面吸附, 它們可穿入細胞, 復制, 裂解細菌

                      《科學通報》: 噬菌體被發現已超過100, 然而噬菌體治療并未能在臨床上得到廣泛應用, 主要原因和發展瓶頸是什么

                      專家: 歸納起來, 主要有以下一些原因: (1) 抗生素的出現。由于抗生素殺滅細菌的廣譜性和有效性, 使得抗生素用于治療感染性疾病被臨床醫學界迅速接受, 并廣泛推廣應用。在這樣的背景下, 噬菌體治療不再受到人們青睞。(2) 噬菌體治療本身存在的局限性。這種局限性體現在四個方面: 一是噬菌體對宿主菌的識別與感染具有高度特異性, 換句話說其抗菌譜太窄。這種識別特異性達到細菌“株”的水平。二是噬菌體通常具有數個乃至數十個大分子結構蛋白, 如果反復在同一個體使用, 有可能引發過敏反應。三是反復使用噬菌體治療后, 由于機體會建立對噬菌體的獲得性免疫應答, 再次使用時, 可能會面臨機體的迅速清除, 從而大大減低噬菌體治療的效果。四是噬菌體治療如果在臨床廣泛應用后, 必然像抗生素那樣, 細菌會對噬菌體產生耐受性, 變得不再敏感。

                      《科學通報》: 如何提高噬菌體治療的應用性? 其發展前景如何?

                      專家: 噬菌體治療的一個重要局限性就是其宿主譜太窄, 一個噬菌體往往只能殺死同一種細菌的某些菌株, 而不能將同一個種的細菌都殺死, 更不用說殺多種細菌。為了解決這個問題, 人們采用分離多種噬菌體組合在一起, 形成“雞尾酒”(cocktail)制劑以拓寬制劑的殺菌譜?!半u尾酒”制劑內包含的噬菌體種類數量越多, 其宿主譜覆蓋度就越大。

                      分子生物學技術的高度發展給擴展噬菌體殺菌譜提供了可能的手段。采用適當的基因改造策略在一定程度上擴大噬菌體殺菌譜還是可能的, 自然界中存在寬譜噬菌體和窄譜噬菌體也證明這種可能性的存在。第三軍醫大學胡福泉教授實驗室曾做過這樣的探索, 把一個噬菌體的受體結合蛋白(receptor binding protein, RBP)替換為另一噬菌體的RBP從而改變其宿主特異性。國際上也有人通過串聯兩種噬菌體的RBP, 使其宿主譜由1個拓展到了2個, 但是由于噬菌體基因組大小的限制, 這種拓展度顯然還是太有限。

                      噬菌體作為病毒, 它們在快速復制過程中往往會伴隨著突變的產生, 這些突變形成了自然界中噬菌體天文數字般的多樣性。尤其是RNA噬菌體, 由于其復制酶缺乏堿基錯配校正功能, 其變異性更高, 其堿基突變率可高到10-3~10-4。噬菌體作為一個群體, 實際上包含了無數個不同的突變個體, 突變堿基量尚未跨越種的界限時, 這樣的突變群體稱為“準種”, 因此噬菌體群體實際上是個“噬菌體準種庫”, 如果這個庫足夠大, 理論上有可能從中迅速篩選出殺滅特定病原體的噬菌體。利用這種思路可能開發出新型的廣譜噬菌體殺菌劑。

                      對噬菌體的充分了解是開展噬菌體治療的基礎, 現代生物學研究技術為我們認識了解噬菌體提供了大量的強有力工具。近年來高速發展的組學技術將使我們認識噬菌體的速度大大加快。由于噬菌體的基因大多數是未知的, 新一代全基因高通量測序技術和蛋白質組學技術將為我們深入研究噬菌體基因的功能、識別噬菌體攜帶的毒力基因和耐藥基因、防止噬菌體介導的毒力基因和耐藥基因的水平轉移等提供強大支撐?;谕粗亟M和CRISPR基因編輯的技術則會大大加強對噬菌體進行人工改造的能力。定量PCR技術可以替代傳統的雙層瓊脂平皿噬斑技術為我們建立快速靈敏的噬菌體檢測鑒定方法, 還可以有效地避免噬菌體的污染。生物信息學分析技術也會大大加速噬菌體的基因功能研究。

                      目前國內研究噬菌體的專家和學者已經遍布很多高校、研究所和企業, 如果將各單位所有的噬菌體保藏信息展示在一個共享平臺上, 形成一個全國性甚至世界性的噬菌體庫, 那么在我們需要某種噬菌體進行治療的時候, 就可以實現快速資源共享。這可能是未來應對超級細菌感染或者恐怖襲擊等緊急狀況的一個恰當的選擇, 是國家生物安全的一項保障措施。

                      《科學通報》: 未來, 噬菌體治療是否有可能替代抗生素治療?

                      專家: 雖然隨著耐藥菌株的大量出現與流行, 噬菌體治療顯示出光明的應用前景。但是, 客觀地講, 我們并不認為噬菌體治療可取代抗生素治療。噬菌體治療的意義在于為人類抗細菌感染提供了一種新的選擇手段, 尤其在以下幾個方面, 可能將顯示極大應用價值: (1) 抗耐藥性細菌感染。對于那些多耐藥、泛耐藥甚至超級細菌感染, 抗生素的選擇非常有限、甚至無藥可選, 在這種情況下, 噬菌體治療將大有用武之地。(2) 在水產養殖業、畜牧養殖業和農業中的應用。在養魚、養蝦等水產養殖時, 常常面臨細菌、真菌感染, 導致批量養殖失敗。因此, 人們常常在飼料中加入抗生素。這種飼料抗生素的濫用, 一方面導致養殖物肉制品中大量抗生素殘留, 人類在不知不覺中攝入了抗生素; 另一方面, 抗生素在環境中或動物體內選擇出來許多耐藥細菌, 這類耐藥菌感染人類時, 其治療變得極為棘手。為了克服上述問題, 噬菌體就是一個選項??梢钥紤]在養殖環境(魚池、蝦池或養殖欄舍)噴灑特定的噬菌體, 以控制疫病的發生, 從而避免在飼料中添加抗生素, 減少耐藥菌產生的機會。農作物的細菌感染也可以采用噬菌體來進行生物防治。噬菌體在食品防腐方面也具有良好的應用前景。(3) 在醫院的一些特殊病房環境中使用。如燒傷病房, 大面積感染創面的存在會使得該病房環境中某些病原體密度增加, 而燒傷病人創面是開放的, 極易受感染, 如果能針對性地在該環境中噴灑病原體敏感性噬菌體, 可以影響環境中病原體的分布和密度, 可以改變“治病人”為“治環境”, 這或許是一種不錯的做法。

                      上述都是使用噬菌體完整病毒顆粒進行噬菌體治療的情形。其實, 噬菌體編碼的某些基因產物(如溶菌酶等), 也具有極大的應用前景。有的噬菌體編碼產物, 具有直接殺菌作用; 有的產物可能對宿主菌的生長及致病能力具有調控作用。開發這些噬菌體基因編碼產物的臨床應用可能成為未來的另一個熱點領域。由于噬菌體的巨大多樣性, 目前已完成測序噬菌體中, 絕大多數噬菌體基因都是功能未知基因, 弄清楚這些基因的功能, 對于開發噬菌體產品是必要的基礎性研究工作。

                      《科學通報》:  噬菌體制劑有什么特點? 要走向臨床, 噬菌體制劑應遵循怎樣的質量管控標準和審批程序?  

                      專家: 和現代生物藥一樣, 用于治療的噬菌體制劑必須遵循生物制藥的一般規程和執行標準。但是, 由于噬菌體具有與其他生物藥完全不同的特點: (1) 噬菌體可以復制, 復制過程中會發生變異; (2) 噬菌體含有多種成分, 既有蛋白質, 又有核酸, 多數情況下其成分不是完全已知的, 且批次間可能存在差異, 而其中的很多成分功能不清楚; (3) 噬菌體雞尾酒制劑會因為細菌的變異而耐受, 故需要經常更新配方。因此要體現屬于噬菌體藥物的特征, 需要單獨建立噬菌體類生物藥物的質量管理和質量控制標準。迄今為止, 國內外尚沒有正規實施的噬菌體制劑的質量管控標準。為順應噬菌體發展的趨勢, 應盡快形成有關噬菌體治療制劑質量控制的指導原則。同時應該給噬菌體藥物開辟審批的綠色通道(類似美國的Compassionate Use的審批), 便于在緊急情況(如廣譜耐藥菌感染、重大疫情、生物恐怖)下, 噬菌體藥物可以用來治病救人。

                      總的來說, 噬菌體作為抗生素外的又一選擇而應用于耐藥細菌的感染治療, 具有非常廣闊的應用前景。但是, 噬菌體走向臨床仍然有一些問題亟待解決。為了有效應對抗生素耐藥帶來的全球性健康威脅, 各國政府有必要高瞻遠矚、未雨綢繆, 做好頂層設計, 在醫療衛生和基礎科學研究項目設置方面給予適當考慮, 鼓勵和帶動噬菌體基礎與應用研究。同時政府醫藥審批和監管部門, 應加快制定適合于噬菌體類藥物和制劑的質量控制標準, 開辟噬菌體治療項目的審批渠道, 為人民健康和國家安全保駕護航。

                    文/安瑞

                    本文來自《科學通報》

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