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                    《科學通報》

                    開博時間:2019-09-06 16:50:00

                    《科學通報》是主要報道自然科學各學科基礎理論和應用研究方面具有創新性、高水平和重要意義的研究成果。報道及時快速,文章可讀性強,力求在比較寬泛的學術領域產生深刻影響。

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                    治療腫瘤需“斬草除根”

                    2020-12-02 12:35:00

                      腫瘤是正常組織形成的一種“怪物”,給患者造成巨大恐懼。盡管仍不清楚其形成的真實原因,但人們一直想方設法去除這一“怪物”。遺憾的是對多數惡性腫瘤仍未見“妙方”將“怪物”根除。腫瘤干細胞就是腫瘤組織中的“根”,治療惡性腫瘤需要“斬草除根”。您了解“根”的特性嗎?您想知道“斬草除根”的“妙方”嗎?

                      《科學通報》特邀東南大學醫學院竇駿教授為您解讀,來解答這一“謎團”。

                      腫瘤是來自正常干細胞突變或“腐敗”而形成的“怪物”,但干細胞“腐敗”成腫瘤“怪物”的原因還不完全明了??茖W發展已告訴我們,干細胞和腫瘤“怪物”,有許多相似處,前者是人體必需的“種子”細胞,后者是人體必除的“種子”細胞。當前治療惡性腫瘤的多種方法雖然去除了大量的腫瘤細胞,但難以根除腫瘤干細胞(CSC),即必除的“種子”細胞還存在。腫瘤中CSC的“干性”,對于維持腫瘤增殖、耐藥、侵襲與復發起決定性作用。所以,對惡性腫瘤要“斬草除根”的前提是要識別“根”,方能除之,將必除的“種子”細胞消滅。如何識別“根”?用何“妙方”來“斬草除根”呢?首先,要認識必需的和必除的“種子”細胞。

                      干細胞和腫瘤干細胞

                      干細胞的基本特性是自我更新和分化,即產生與自己相同的子代細胞和不同的子代細胞。前者作為干細胞“種子”保留自我更新,后者和所在微環境相互作用,分化成不同的組織細胞。 干細胞進行自我更新和分化的基本特性,對維持機體組織器官穩定性有重要意義,如造血干細胞通過擴增補充血細胞,恢復因正常衰老、死亡而喪失的血細胞功能。干細胞為維持生命、自身器官的再生和組織損傷修復以及人為的治療相關疾病等,提供了“種子”細胞,如同自身匹配的“萬能修理工” ,是機體必需的“種子”細胞。由于“萬能修理工” 在機體內處處有需求,在“提供服務”的同時也逐步“學會尋租”,久而久之,極少數必需的“種子”細胞“腐敗”成CSC,形成腫瘤“怪物”。

                      因CSC從干細胞“腐敗”而來,也具有干細胞自我更新和分化特性,但自我更新“任性”,分化能力有限且無序;不同組織細胞是干細胞分化而來,因此,CSC也具有正常細胞特性;又因腫瘤細胞起始于CSC,使干細胞、腫瘤細胞、CSC和正常細胞這種“淵源”關系變得復雜,既相似又有別。極少數必需的“種子”細胞,在體內 “腐敗”成CSC形成腫瘤“怪物”后,為“尋租”而私利膨脹,使其失去監控、逃避免疫系統攻擊而“任性”無止境的生長。CSC為有利其膨脹的“尋租野心”,一方面與干細胞、腫瘤細胞和正常組織細胞享有共同的表面標志來掩蓋其真實面目,另一方面極力提升自身“抗打擊”能力,即增強其對化療藥物的耐受性和對放療的抵抗以及對DNA損傷的修復能力等,來逃離各種“巡視”和 “督查”,進而使其“長生不老”。

                    腫瘤

                      腫瘤治療與斬草除根

                      體內不同部位形成的腫瘤,是“種子”細胞分化或“腐敗”而成,由于“腐敗”程度不同,腫瘤組織的惡變程度也不同,形成了具有不同表面標志和不同增殖潛能的差異性,即腫瘤的異質性,就好比是“老虎”和“蒼蠅”組成的“大雜燴”。常規腫瘤術后的化療、放療、生物及免疫治療等方法,用于治療腫瘤“大雜燴”時,大部分“腐敗”程度不嚴重的腫瘤細胞很快被殺滅,但極少數嚴重“腐敗”的惡性腫瘤“負隅頑抗”,既對抗 “督查”又轉移“財產”,銷毀“罪證”,導致腫瘤“東山再起”或“遠處轉移”。這是目前腫瘤治療面臨的常見的難題。

                      由于“腐敗”程度高的惡性腫瘤善于“偽裝”,上述的常規治療方法難以 “區別”干細胞、腫瘤細胞、CSC和正常細胞,導致這些方法治療后,雖然殺滅了大部分腫瘤細胞,但對正常組織損傷也較大,造成患者產生嚴重的毒副作用,生活質量大為下降,這是腫瘤治療面臨的又一難題。

                      如何解決腫瘤治療中出現的“死灰復燃”和嚴重的毒副反應的棘手問題?這是當前應解決的核心問題。俗話說得好,斬草要除根。腫瘤中CSC或其“干性”就是“根”,只有識別腫瘤的“根”,才能“有的放矢”,殺滅必除的“種子”細胞。

                      CSC的“干性”即“根”的特征體現在:腫瘤“任性”增殖、高度耐化療與放療、極易侵襲、轉移與“東山再起”,總之,“頑固不化”。然而,縱使CSC會“千變萬化”善于“偽裝”以及是逃逸的“高手”,但天網恢恢疏而不漏,只要是機體“腐敗”的細胞,不論是“老虎”或“蒼蠅”,終將被“繩之以法”。

                      具體而言,在腫瘤治療時鏟除“根”的方法有:

                      直接靶向CSC表面特異性標記、靶向CSC的微環境、通過表觀遺傳方法調控CSC特性、靶向調控CSC關鍵的信號通路、用三維培養基篩選有效靶向CSC藥物、基于CSC疫苗和免疫檢查點的免疫治療、促使CSC分化后再化療以及微/納技術靶向CSC的診療等。采用這些具有“人工智能”的靶向CSC治療惡性腫瘤的綜合策略,將把必除的“種子”細胞殺滅,起到 “斬草除根”治愈惡性腫瘤目的。

                      總之,干細胞 “腐敗”形成的腫瘤“怪物”,對機體造成的損害就如同腐敗分子形成的毒瘤對國家帶來的危害。只有把尋租的權利關在“籠子”里,才有可能鏟除引起“腐敗”細胞的相關“土壤”,有望使草不能“生根”而易被除之。

                      竇駿 ,東南大學醫學院病原生物學和免疫學系主任, 博士生導師, 東南大學教學名師。1983 年獲醫學學士學位, 1989 年獲免疫學碩士學位, 1997 年獲醫學博士學位。1999 年6~9 月德國烏爾姆大學醫學院高級訪問學者, 2001 年10 月~2004 年2 月美國CDC 高級訪問學者, 2006 年9~12 月美國佐治亞州立大學生物系高級訪問學者, 2014 年9~10 月和2015 年9 月~10 月美國耶魯大學醫學院聯合培養博士生。

                    文/竇駿

                    本文來自《科學通報》

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