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                    【深度解讀】打開“黑匣子”:繪制人類腦網絡組圖譜 推動腦疾病精準診療

                    來源:中國數字科技館
                    黑匣子;腦網絡組圖譜;腦疾病;精準診療

                      導讀

                      人腦是如何工作的?如果大腦生病了,如何做到快速定位病灶、精準治療?要想清楚認識人腦,必須有一個腦圖譜,為復雜的腦部研究和治療“導航”。新一代人腦圖譜——腦網絡組圖譜(Brainnetome Atlas)是由中國科學院自動化研究所腦網絡組研究中心研制開發的創新實用的腦圖譜,比傳統的羅德曼(Brodmann)腦圖譜精細4-5倍,一經發布,就引起了國內外的廣泛關注。腦網絡組圖譜是人類腦圖譜發展和神經技術進步的必然趨勢,將會成為腦科學和腦疾病研究的“利器”?!澳X健康”是全面落實國家“健康中國戰略”的重要組成部分,我國把每年9月命名為“腦健康月”。探索人類大腦結構與功能,破解意識本質,解決神經精神類疾病問題,專家為你解析——神秘的人腦“黑匣子”。

                      早在公元前十七世紀,古埃及醫學書籍Edwin Smith Papyrus記錄了最早的關于人腦的研究,但受于條件和科研環境限制,幾千年過去了,并沒有像物理、化學等其他學科那樣積淀大量成果。直至上世紀九十年代,由美國、歐洲相繼出臺了“腦的十年”世界性的研究計劃之后,人類才真正迎來了全新的腦科學時代。

                      進入21世紀以來,腦科學也正日益成為世界各國爭先研究的前沿與熱點領域,紛紛推出腦計劃,搶占未來技術制高點。各個國家及地區把握神經科學發展機遇,在腦計劃建設發展工作上投入巨大,解析人類大腦結構與功能,破解意識本質,解決神經精神類疾病問題,是腦科學家們對這個神秘的人體“黑匣子”的終極挑戰。

                      解密人腦的技術方法和手段在不斷迭代更新卻仍任重道遠

                    北京科學中心;人腦

                    圖片攝于北京科學中心

                      讓整個世界為之重視并探索的這個人體器官——腦,是一個具有近一千億個多自由度神經元和一百萬億個連接突觸的龐大、精細而又高效的運作系統,作為神經中樞它不僅負責調控,如新陳代謝、呼吸、心跳、生殖等基本生理功能,同時其所具有的高級認知功能如語言、學習、情緒、信息加工等,是人類區別于其他動物的體現。

                    不同年齡;大腦

                    圖片攝于北京科學中心

                      人的大腦是大自然造化的極致,美國西北大學的神經學家Konrad Kording曾這樣形容過:“人腦在30秒內產生的數據量相當于哈勃太空望遠鏡在其有生之年所產生的數據量?!?/b>足以體現大腦在信息處理和運作決策中的強大功能。

                      想把這樣一個復雜神秘的器官解析清楚絕非易事,探索的方法和手段都需與時俱進。從實驗生物上來說,研究專家從線蟲、果蠅等低等生物,再到包括猴以及人類自身的靈長類動物的腦都在進行探索。研究尺度來看,基因和生物大分子層面上,揭示分子神經生物學對神經活動基本過程的分子調控機制。細胞水平上,對神經元功能之間關系、突觸傳遞、神經系統可塑性以及神經元與神經膠質之間的相互作用等有了更深入的探究。同時方法技術上,也在不斷迭代更新,如腦功能成像技術的出現,把研究腦的高級功能活動在正常生理狀態下變為可能。

                    腦網絡;計算機

                      現階段依賴計算機和人工智能技術的醫學輔助診斷、治療、康復技術也在層出不窮,但其發展面臨“瓶頸”,加深對人類及動物腦認知神經機制的理解可能會對新一代人工智能算法帶來新啟示,類腦計算或受腦啟發的人工智能逐漸成為熱門的研究領域。

                      在各種技術的發明和應用下,人腦這個“黑匣子”逐漸成為“灰匣子”,但即便如此,我們對腦的整體認知還有限,想要開啟這個匣子仍任重道遠。

                      磁共振成像技術成為腦認知基礎研究與臨床醫學診斷中的革命性工具

                    磁共振掃描儀;腦科學

                    磁共振掃描儀 圖片來源:中國人民解放軍總醫院第四醫學中心

                      近年來,磁共振成像技術(Magnetic Resonance Imaging,MRI)作為一種無創性的研究手段,不僅能夠獲取大樣本活體腦影像數據,并在此基礎上對腦結構和功能區進行精細劃分,構建出適用于臨床和基礎研究的人類腦圖譜;而且,也是目前研究各類精神疾病的重要工具,有助于揭示精神疾病的神經病理學機制。

                      不同于計算機斷層(Computed Tomograph, CT)掃描成像,磁共振成像不使用X射線或電離輻射,可以獲得高分辨率的醫學圖像,不僅能保證被試者的健康安全,而且對不同類型腦疾病的診斷提供了更精確的解剖學基礎,有助于減少許多疾病的誤診率,因此在許多大型醫院和研究機構已廣泛應用。

                      目前,磁共振成像以其快捷、安全無損、空間分辨率高等優點成為了腦認知基礎研究與臨床醫學診斷中的革命性工具。正因為其可以在無創的情況下,觀察人腦的內部結構和功能活動,近些年來,該技術已成為腦科學研究中的重要方法手段之一。

                      人類腦網絡組圖譜的成功繪制為腦科學和腦疾病的研究奠定了基礎

                      探索腦和探索新大陸一樣,需要一個“腦地圖”為研究導航。因此,腦圖譜一直以來都是研究腦結構和功能及腦疾病的重要手段。從文藝復興時期的著名解剖學家維薩里對大腦結構進行詳細的描述開始,大量的神經解剖描述、圖片和影像陸續出現。

                    神經解剖

                    圖片來源:中國科學院自動化研究所

                      隨著技術的不斷進步和研究的不斷深入,各式各樣的腦圖譜層出不窮,人類腦圖譜已經由早期的印刷版二維腦圖譜發展到現在的數字化三維、四維腦圖譜;由基于標本斷面切片數據發展到基于活體影像學數據構建的圖譜;由僅具有個體腦解剖結構信息的單一圖譜到包含群體解剖結構及功能信息的多模態腦圖譜。

                      在不同的時期,出現了一些里程碑式的腦圖譜,包括布羅德曼(Brodmann)腦圖譜、Von Economo and Koskinas腦圖譜、Talairach立體腦圖譜、于利希細胞構筑腦圖譜等。隨著科學技術的日益更新發展,腦圖譜也在不斷地更新換代升級。

                      腦圖譜的出現和不斷完善對腦科學基礎及臨床研究具有重要的意義

                      羅德曼(Brodmann)腦圖譜是該領域內的先驅范例,而新一代人腦圖譜——腦網絡組圖譜(Brainnetome Atlas)是由中國科學院自動化研究所腦網絡組研究中心研制開發的創新實用的腦圖譜,比傳統的Brodmann圖譜精細4-5倍。

                    人類腦網絡組圖譜;精細腦區亞區;多模態連接模式

                    人類腦網絡組圖譜:包括246個精細腦區亞區,以及腦區亞區間的多模態連接模式 圖片來源:中國科學院自動化研究所

                      該圖譜建立在活體腦成像的基礎之上,將每個腦半球中劃分出了105個皮層分區和18個皮層下分區,不僅包含了大腦皮層和皮層下核的精細結構,而且定量地描繪了大腦不同區域的解剖和功能連接模式,并為每個亞區提供了更詳細的信息。

                    蔣田仔;中科院自動化所;腦網絡組研究中心主任

                    中科院自動化所腦網絡組研究中心主任蔣田仔在某研討會上介紹腦網絡組圖譜研究發展及相關應用情況 圖片來源:中國新聞網

                      人類腦網絡組圖譜發布之后,引起了國內外的廣泛關注,被國際著名神經解剖學家、澳大利亞科學院院士George Paxinos教授撰文特別評述,認為腦網絡組圖譜揭開了腦圖譜研究的新篇章,歐盟人類腦計劃將它作為代表性的人腦圖譜納入其神經信息平臺,被國際上腦成像分析主流軟件推薦使用。腦網絡組圖譜的成功繪制入選了兩院院士評選的“2016年中國十大科技進展新聞”以及“2016年中國十大醫學進展”,并作為基礎類研究方面取得的重大突破入選“中國科學院2016年度重大科技成果”。2018年,人類腦網絡組圖譜作為面向世界科技前沿的15項成果之一,入選了“中國科學院改革開放四十年40項標志性科技成果”。

                      腦網絡組圖譜的構建不僅為理解復雜的人腦高級功能、揭示腦認知功能的神經基礎提供了基本的工具,更為理解腦疾病的機理、發現腦疾病早期診斷和療效評價的生物學標記以及建立臨床個性化精準治療,提供了全新的視角和研究手段。目前,腦網絡組圖譜已經被國內外幾十家大學、研究機構以及醫院使用,開展腦認知和腦疾病相關方面的研究。

                      近年來,隨著多模態腦成像方法和后處理技術的不斷進步,能夠非侵入性的對人腦進行結構和功能區劃分,并且能夠繪制其連接模式,為完善和發展更為細致的新一代人類腦圖譜提供了技術支持和全新思路。人類腦網絡組圖譜正是在這種背景下完成的。

                    中國科學院自動化研究所

                    圖片來源:中國科學院自動化研究所

                      但是,腦網絡組圖譜未來仍需要解決三個方面的重要問題:個體化、功能化與生物學驗證。首先,目前版本的人類腦網絡組圖譜仍是基于人群的概率圖譜,如何構建面向特定個體的腦網絡組圖譜,并建立完善的腦圖譜在腦疾病診療中的應用示范,仍是腦網絡組圖譜臨床應用中亟待解決和極具挑戰的課題;其次,目前版本的人類腦網絡組圖譜可以理解為包含了腦功能區定位和腦連接模式繪制的腦結構圖譜,目前對特定腦功能及支撐該功能的神經環路的定義尚未明確,需要結合新型的腦檢測與記錄技術,開展高級認知功能解析的研究,在這一方面仍有大量的工作需要進一步深入;最后,結合侵入性的神經科學技術,利用非靈長類動物模型,明確腦影像改變與生物學改變之間的對應關系,明確腦網絡組圖譜的生物學基礎。

                      以上腦網絡組圖譜的未來發展方向,不僅是前沿基礎科學問題,也具有重要的臨床價值。

                      以磁共振成像為代表的腦影像學技術極大推動了精神障礙臨床診療的發展

                      精神障礙是指在各種心理學、生物學以及社會諸多環境因素影響下,腦機能活動功能異常,導致認知、情感、行為和意志等精神活動遭受不同程度障礙的總稱。精神疾病種類繁多,世界衛生組織的精神疾病報告調查顯示,常見的精神疾病,如抑郁癥,影響約全球3億人,雙相情感障礙影響約6000萬人,癡呆癥影響約5000萬人,精神分裂癥和其他精神病等影響約2300萬人。

                    精神分裂癥;精神疾病

                      精神疾病以其高發病率、高危害性等特性,不僅嚴重影響患者身心健康和個人發展,還引發了一系列問題。與此同時,精神疾病種類繁多、療程慢、情況復雜,發病人群在各個年齡段都有涉及,給家庭和社會帶來沉重的壓力和負擔,精神疾病已受到全世界的共同密切關注。

                      全球疾病負擔調查報告指出,神經精神類疾病在全球所有疾病負擔中占比最大,高達28%,而在這些精神疾病當中,負擔居前三位的單極性情感障礙、藥物濫用障礙、精神分裂癥三項占比超過一半。另一項對比不同國家的精神疾病數目研究調查顯示,無論發達國家還是發展中國家,抑郁癥的人數皆居首位。

                      精神障礙是一種會導致明顯的痛苦或阻礙個人發展的行為或精神模式。世界上有數十億人共同遭受不同程度的精神疾病,由于精神疾病之間表型重疊、各類疾病內在異質性、不同疾病共患病的現象廣泛出現,給傳統臨床診斷的效率和準確性帶來了較大挑戰。變幻多端的精神疾病類型阻礙著醫生、精神病專家、心理學專家等研究人員對其進行更科學的、系統性的研究,傳統臨床診斷的效率和準確性面臨較大的挑戰。

                      流行病學調查證實:以美國為例,26.2%的成年人患有精神疾病,其中55%確診患有1種疾病,22%患有2種疾病,23%患有3種甚至更多種疾病。共患病現象因為缺乏明晰的診斷界限,尤其在兒童病例中,臨床表型的差異非常不明顯。這種模糊的診斷會致使精神障礙患者在得到正確治療之前經歷(甚至多次)錯誤藥物濫用,這不僅耽誤治療的黃金時期,對患者造成進一步危害,同時也阻礙了臨床精神疾病更深層次的研究。所以需要建立一個更準確、高效、系統、全面的腦疾病臨床診斷范式。

                      以精神分裂癥、抑郁癥等為代表的彌漫損傷性腦疾病,在臨床實踐中,此類腦疾病的診斷主要依據患者的病史及其臨床癥狀表現,目前尚無確定性的臨床診斷標準,更無確切、可信賴的影像學生物標記。而且不同臨床治療措施如何作用于不同神經環路并發揮治療作用的機制也都尚未清楚,缺乏針對療效的客觀標記來幫助醫生完成個體化的治療方案選擇。

                      目前,國內該領域的相關研究團隊結合多種類型的磁共振影像、認知心理學、遺傳變量、臨床癥狀等數據,開展了針對精神分裂癥、抑郁癥、阿爾茨海默病等多種疾病的轉化醫學研究,提出了一系列先進的腦網絡組學理論和多模態腦影像融合與預測技術,不僅從多個角度加深了對腦疾病發生機理的認識,更為基于影像大數據發現腦疾病早期診斷和療效評價的生物標志提供了方法學支撐。

                      在這一領域,近期的一項面向精神分裂癥精準診療的影像學研究取得了重要進展。在過去數十年間,精神分裂癥的臨床診斷沒有任何實質性變化,它主要基于臨床醫生的直觀經驗,缺乏有效、可靠、有指導意義的定量生物標記物來輔助診斷及個體化治療。一方面,當前精神分裂癥的治療主要基于抗精神病藥物,而患者對其反應具有較大的異質性,極大影響了疾病的預后并增加了巨大的醫療負擔。另一方面,雖然腦影像技術使人類對腦結構和功能活動的定量測量成為可能,但仍缺乏用于精神分裂癥等所有精神疾病的診斷和療效評價的腦影像學指標。

                      為突破精神分裂癥的早期診斷和療效評價所面臨的巨大瓶頸,中國科學院自動化研究所腦網絡組研究中心聯合國內外多家單位的研究團隊,共同建立了基于多水平多組學的精神疾病研究框架,首次發現并從多方面驗證了紋狀體環路功能異常是精神分裂癥精準診療的有效生物標記。該工作于2020年3月發表在國際醫學頂級期刊《Nature Medicine》上,該研究提供了一個全新精神疾病研究框架,并可能將推動神經影像成為未來精神醫學領域的有效臨床工具。

                      未來以磁共振技術為代表的新一代腦成像技術將為人腦研究提供新途徑

                    腦健康

                      “腦健康”是全面落實國家“健康中國戰略”的重要組成部分。我國地域廣,人口眾多,重大腦疾病的患病人多,有超過兩億人受過精神疾病問題干擾,世界衛生組織的全球疾病負擔調研,其中針對中國公共衛生狀況的評定指出,我國精神疾病占總疾病負擔有逐年上升的趨勢,其中女性患病情況超出世界均值。當下人們心理精神健康狀況不容樂觀,面臨著前所未有的壓力,關注人類精神健康狀況是未來公共衛生安全的重點。同樣在諸多國家及地區的腦計劃中,攻克腦疾病是重點項目之一,精神疾病的治療和診斷亟需發展新的技術方法和研究手段。

                      腦圖譜的構建不僅能為理解復雜的人腦高級功能、揭示腦認知功能的神經基礎提供基本的工具,更會為理解腦疾病的機理、發現腦疾病早期診斷和療效評價的生物標記以及建立臨床個性化精準治療,提供全新的視角和研究手段。

                      目前,盡管腦成像技術在腦疾病的異常腦區和神經環路探索方面取得了一些成果,但由于現有腦圖譜本身及其相關應用范式的局限性,導致已發現的腦異常部位特異性差,研究結果之間的差異顯著,可重復度不高,大部分腦影像學研究結果無法應用到臨床腦疾病的診斷和治療。

                      對于以精神分裂癥、抑郁癥等為代表的彌漫損傷性腦疾病,在臨床實踐中,此類腦疾病的診斷主要依據患者的病史及其臨床癥狀表現,目前尚無確定性的臨床診斷標準,更無確切、可信賴的影像學生物標記。而且不同臨床治療措施如何作用于不同神經環路并發揮治療作用的機制也都尚未清楚,缺乏針對療效的客觀標記來幫助醫生完成個體化的治療方案選擇。

                      同時,患者個體之間的差異性非常明顯,也給腦圖譜的使用帶來了困難,基于常規的腦圖譜配準的方式,已經不能解決此類問題,急需建立患者特定的個體化腦圖譜,為此類腦疾病的臨床診療提供標準的腦圖譜應用示范。

                      此外,由于活體人腦研究的基本要求是無創或者微創的,所以根據目前技術發展的現狀,可以預見,在今后一個較長時間內,無創的腦影像技術(例如磁共振成像)仍然是人腦基礎研究的重要方法,甚至是不可替代的技術手段。

                    中國科學院;自動化研究所研究員;樊令仲

                    中國科學院自動化研究所研究員樊令仲(左一)向香港大學生介紹腦科學的研究進展 圖片來源:新華社

                      結語

                      腦影像技術使人類對自身的腦結構和功能活動的定量測量成為可能,該類技術可以在體、無創地對人腦進行前所未有的時空分辨率的成像,可以測量包括腦的形狀和大小、連接腦不同區域的神經纖維以及腦不同回路或通路的功能活動變化等,已成為腦科學和腦疾病研究不可或缺的工具。未來以磁共振技術為代表的一批腦成像技術的發展將會加深人們對腦的認識,為人類“認識腦,開發腦,改造腦”提供新途徑。(作者:中國科學院自動化研究所研究員 樊令仲)

                    本文來自:中國數字科技館
                    特別聲明:本文轉載僅僅是出于科普傳播信息的需要,并不意味著代表本網站觀點或證實其內容的真實性;如其他媒體、網站或個人從本網站轉載使用,須保留本網站注明的“來源”,并自負版權等法律責任;作者如果不希望被轉載或其它相關事宜,請與我們接洽。
                    [責任編輯:邱馨嬋]
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